The Wnt-β-catenin signaling pathway regulates embryonic development and tissue homeostasis throughout the animal kingdom. Signaling through this pathway crucially depends on the opposing activities of two cytoplasmic multiprotein complexes: the Axin destruction complex, which destabilizes the downstream effector β-catenin, and the Dishevelled signalosome, which inactivates the Axin complex and thus enables β-catenin to accumulate and operate a transcriptional switch in the nucleus. These complexes are assembled by dynamic head-to-tail polymerization of the DIX domains of Axin or Dishevelled, respectively, which increases their avidity for signaling effectors. Axin also binds to Dishevelled through its DIX domain. Here, we report the crystal structure of the heterodimeric complex between the two DIX domains of Axin and Dishevelled. This heterotypic interface resembles the interfaces observed in the individual homopolymers, albeit exhibiting a slight rearrangement of electrostatic interactions and hydrogen bonds, consistent with the heterotypic interaction being favored over the homotypic Axin DIX interaction. Last, cell-based signaling assays showed that heterologous polymerizing domains functionally substituted for the DIX domain of Dishevelled provided that these Dishevelled chimeras retained a DIX head or tail surface capable of binding to Axin. These findings indicate that the interaction between Dishevelled and Axin through their DIX domains is crucial for signaling to β-catenin.

中文翻译：

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Disheveled 和 Axin 的 DIX 结构域之间的直接异型相互作用介导了β-连环蛋白的信号传导。

Wnt-β-catenin 信号通路调节整个动物界的胚胎发育和组织稳态。通过该途径的信号传递关键取决于两种细胞质多蛋白复合物的相反活性：Axin 破坏复合物，它使下游效应子 β-catenin 不稳定，而 Disheveled 信号小体，它使 Axin 复合物失活，从而使 β-catenin 能够积累和运作细胞核中的转录开关。这些复合物分别通过 Axin 或 Dishevelled 的 DIX 域的动态头对尾聚合组装而成，这增加了它们对信号效应器的亲和力。Axin 还通过其 DIX 域与 Disheveled 结合。在这里，我们报告了 Axin 和 Dishevelled 的两个 DIX 域之间异二聚体复合物的晶体结构。这种异型界面类似于在单个均聚物中观察到的界面，尽管表现出静电相互作用和氢键的轻微重排，这与异型相互作用优于同型 Axin DIX 相互作用一致。最后，基于细胞的信号分析表明异源聚合结构域在功能上取代了 Disheveled 的 DIX 结构域，前提是这些 Disheveled 嵌合体保留了能够与 Axin 结合的 DIX 头部或尾部表面。这些发现表明 Disheveled 和 Axin 之间通过其 DIX 结构域的相互作用对于向 β-catenin 发出信号至关重要。与异型相互作用优于同型 Axin DIX 相互作用一致。最后，基于细胞的信号分析表明异源聚合结构域在功能上取代了 Disheveled 的 DIX 结构域，前提是这些 Disheveled 嵌合体保留了能够与 Axin 结合的 DIX 头部或尾部表面。这些发现表明 Disheveled 和 Axin 之间通过其 DIX 结构域的相互作用对于向 β-catenin 发出信号至关重要。与异型相互作用优于同型 Axin DIX 相互作用一致。最后，基于细胞的信号分析表明异源聚合结构域在功能上取代了 Disheveled 的 DIX 结构域，前提是这些 Disheveled 嵌合体保留了能够与 Axin 结合的 DIX 头部或尾部表面。这些发现表明 Disheveled 和 Axin 之间通过其 DIX 结构域的相互作用对于向 β-catenin 发出信号至关重要。