XIAP has generally been thought to function in bladder cancer. However, the potential function of structure-based function of XIAP in human BC invasion has not been well explored before. We show here that ectopic expression of the BIR domains of XIAP specifically resulted in MMP2 activation and cell invasion in XIAP-deleted BC cells, while Src was further defined as an XIAP downstream negative regulator for MMP2 activation and BC cell invasion. The inhibition of Src expression by the BIR domains was caused by attenuation of Src protein translation upon miR-203 upregulation; which was resulted from direct interaction of BIR2 and BIR3 with E2F1 and Sp1, respectively. The interaction of BIR2/BIR3 with E2F1/Sp1 unexpectedly occurred, which could be blocked by serum-induced XIAP translocation. Taken together, our studies, for the first time revealed that: (1) BIR2 and BIR3 domains of XIAP play their role in cancer cell invasion without affecting cell migration by specific activation of MMP2 in human BC cells; (2) by BIR2 interacting with E2F1 and BIR3 interacting with Sp1, XIAP initiates E2F1/Sp1 positive feedback loop-dependent transcription of miR-203, which in turn inhibits Src protein translation, further leading to MMP2-cleaved activation; (3) XIAP interaction with E2F1 and Sp1 is observed in the nucleus. Our findings provide novel insights into understanding the specific function of BIR2 and BIR3 of XIAP in BC invasion, which will be highly significant for the design/synthesis of new BIR2/BIR3-based compounds for invasive BC treatment.

通常认为XIAP在膀胱癌中起作用。但是，XIAP的基于结构的功能在人类BC侵袭中的潜在功能尚未得到很好的研究。我们在这里显示XIAP的BIR域的异位表达特别导致XIAP缺失的BC细胞中的MMP2激活和细胞侵袭，而Src被进一步定义为MMP2激活和BC细胞侵袭的XIAP下游负调节剂。BIR结构域对Src表达的抑制是由于miR-203上调时Src蛋白翻译的减弱所致。这是BIR2和BIR3分别与E2F1和Sp1直接相互作用的结果。BIR2 / BIR3与E2F1 / Sp1的相互作用出乎意料地发生，这可能被血清诱导的XIAP易位所阻断。总而言之，我们的研究 首次揭示：（1）XIAP的BIR2和BIR3结构域在癌细胞侵袭中发挥作用，而不会通过人BC细胞中MMP2的特异性激活而影响细胞迁移；（2）通过BIR2与E2F1相互作用和BIR3与Sp1相互作用，XIAP启动了miR-203的E2F1 / Sp1正反馈环依赖性转录，进而抑制了Src蛋白的翻译，进一步导致了MMP2裂解的激活。（3）在细胞核中观察到XIAP与E2F1和Sp1的相互作用。我们的发现为了解XIAP的BIR2和BIR3在BC侵袭中的特定功能提供了新颖的见解，这对于设计/合成用于侵袭性BC治疗的新的基于BIR2 / BIR3的化合物具有非常重要的意义。（1）XIAP的BIR2和BIR3结构域在癌细胞侵袭中发挥作用，而不会通过人BC细胞中MMP2的特异性激活而影响细胞迁移；（2）通过BIR2与E2F1相互作用和BIR3与Sp1相互作用，XIAP启动了miR-203的E2F1 / Sp1正反馈环依赖性转录，进而抑制了Src蛋白的翻译，进一步导致了MMP2裂解的激活。（3）在细胞核中观察到XIAP与E2F1和Sp1的相互作用。我们的发现为了解XIAP的BIR2和BIR3在BC侵袭中的特定功能提供了新颖的见解，这对于设计/合成用于侵袭性BC治疗的新的基于BIR2 / BIR3的化合物具有非常重要的意义。（1）XIAP的BIR2和BIR3结构域在癌细胞侵袭中发挥作用，而不会通过人BC细胞中MMP2的特异性激活而影响细胞迁移；（2）通过BIR2与E2F1相互作用和BIR3与Sp1相互作用，XIAP启动了miR-203的E2F1 / Sp1正反馈环依赖性转录，进而抑制了Src蛋白的翻译，进一步导致了MMP2裂解的激活。（3）在细胞核中观察到XIAP与E2F1和Sp1的相互作用。我们的发现为了解XIAP的BIR2和BIR3在BC侵袭中的特定功能提供了新颖的见解，这对于设计/合成用于侵袭性BC治疗的新的基于BIR2 / BIR3的化合物具有非常重要的意义。XIAP启动miR-203的E2F1 / Sp1阳性反馈环依赖性转录，进而抑制Src蛋白翻译，进一步导致MMP2裂解的激活；（3）在细胞核中观察到XIAP与E2F1和Sp1的相互作用。我们的发现为了解XIAP的BIR2和BIR3在BC侵袭中的特定功能提供了新颖的见解，这对于设计/合成用于侵袭性BC治疗的新的基于BIR2 / BIR3的化合物具有非常重要的意义。XIAP启动miR-203的E2F1 / Sp1阳性反馈环依赖性转录，进而抑制Src蛋白翻译，进一步导致MMP2裂解的激活；（3）在细胞核中观察到XIAP与E2F1和Sp1的相互作用。我们的发现为了解XIAP的BIR2和BIR3在BC侵袭中的特定功能提供了新颖的见解，这对于设计/合成用于侵袭性BC治疗的新的基于BIR2 / BIR3的化合物具有非常重要的意义。