Pregnane X receptor (PXR) is a ligand‐activated nuclear receptor (NR) that was originally identified as a master regulator of xenobiotic detoxification. It regulates the expression of drug‐metabolizing enzymes and transporters to control the degradation and excretion of endobiotics and xenobiotics, including therapeutic agents. The metabolism and disposition of drugs might compromise their efficacy and possibly cause drug toxicity and/or drug resistance. Because many drugs can promiscuously bind and activate PXR, PXR antagonists might have therapeutic value in preventing and overcoming drug‐induced PXR‐mediated drug toxicity and drug resistance. Furthermore, PXR is now known to have broader cellular functions, including the regulation of cell proliferation, and glucose and lipid metabolism. Thus, PXR might be involved in human diseases such as cancer and metabolic diseases. The importance of PXR antagonists is discussed in the context of the role of PXR in xenobiotic sensing and other disease‐related pathways. This review focuses on the development of PXR antagonists, which has been hampered by the promiscuity of PXR ligand binding. However, substantial progress has been made in recent years, suggesting that it is feasible to develop selective PXR antagonists. We discuss the current status, challenges, and strategies in developing selective PXR antagonists. The strategies are based on the molecular mechanisms of antagonism in related NRs that can be applied to the design of PXR antagonists, primarily driven by structural information.

中文翻译：

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开发孕烷 X 受体拮抗剂的策略：代谢对癌症的影响。

孕烷 X 受体 (PXR) 是一种配体激活的核受体 (NR)，最初被确定为异生物质解毒的主要调节因子。它调节药物代谢酶和转运蛋白的表达，以控制内生物质和异生物质（包括治疗剂）的降解和排泄。药物的代谢和处置可能会影响其疗效，并可能导致药物毒性和/或耐药性。由于许多药物可以混杂结合和激活 PXR，PXR 拮抗剂可能在预防和克服药物诱导的 PXR 介导的药物毒性和耐药性方面具有治疗价值。此外，现在已知 PXR 具有更广泛的细胞功能，包括调节细胞增殖以及葡萄糖和脂质代谢。因此，PXR 可能与癌症和代谢疾病等人类疾病有关。PXR 拮抗剂的重要性在 PXR 在异生物质传感和其他疾病相关通路中的作用的背景下进行了讨论。本综述重点关注 PXR 拮抗剂的开发，该拮抗剂因 PXR 配体结合的混杂性而受到阻碍。然而，近年来取得了实质性进展，表明开发选择性 PXR 拮抗剂是可行的。我们讨论了开发选择性 PXR 拮抗剂的现状、挑战和策略。这些策略基于相关 NR 中拮抗的分子机制，可应用于 PXR 拮抗剂的设计，主要由结构信息驱动。PXR 拮抗剂的重要性在 PXR 在异生物质传感和其他疾病相关通路中的作用的背景下进行了讨论。本综述重点关注 PXR 拮抗剂的开发，该拮抗剂因 PXR 配体结合的混杂性而受到阻碍。然而，近年来取得了实质性进展，表明开发选择性 PXR 拮抗剂是可行的。我们讨论了开发选择性 PXR 拮抗剂的现状、挑战和策略。这些策略基于相关 NR 中拮抗的分子机制，可应用于 PXR 拮抗剂的设计，主要由结构信息驱动。PXR 拮抗剂的重要性在 PXR 在异生物质传感和其他疾病相关通路中的作用的背景下进行了讨论。本综述重点关注 PXR 拮抗剂的开发，该拮抗剂因 PXR 配体结合的混杂性而受到阻碍。然而，近年来取得了实质性进展，表明开发选择性 PXR 拮抗剂是可行的。我们讨论了开发选择性 PXR 拮抗剂的现状、挑战和策略。这些策略基于相关 NR 中拮抗的分子机制，可应用于 PXR 拮抗剂的设计，主要由结构信息驱动。然而，近年来取得了实质性进展，表明开发选择性 PXR 拮抗剂是可行的。我们讨论了开发选择性 PXR 拮抗剂的现状、挑战和策略。这些策略基于相关 NR 中拮抗的分子机制，可应用于 PXR 拮抗剂的设计，主要由结构信息驱动。然而，近年来取得了实质性进展，表明开发选择性 PXR 拮抗剂是可行的。我们讨论了开发选择性 PXR 拮抗剂的现状、挑战和策略。这些策略基于相关 NR 中拮抗的分子机制，可应用于 PXR 拮抗剂的设计，主要由结构信息驱动。