Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a late onset neurodegenerative disease with fast progression. ALS has heavy genetic components in which a series of genetic mutations have been identified. In 2013, Mutations of the CREST gene (also known as SS18L1), which functions as a calcium-regulated transcriptional activator, were found in sporadic ALS patients. However, the pathogenic causality and mechanisms of ALS-associated mutations of CREST remain to be determined. In this study, we constructed CREST knockout and Q394X knock-in mice with CRISPR/Cas9 system. Using biochemical and imaging tools, we illustrated core pathological phenotypes in CREST mutant mice and claimed the possible pathogenic mechanisms. Furthermore, we also observed locomotion defects in CREST mutant mice with behavioural tests. We demonstrate that ALS-related CREST-Q388X mutation exhibits loss-of-function effects. Importantly, the microglial activation was prevalent in CREST haploinsufficiency mice and Q394X mice mimicking the human CREST Q388X mutation. Furthermore, we showed that both CREST haploinsufficiency and Q394X mice displayed deficits in motor coordination. Finally, we identified the critical role of CREST-BRG1 complex in repressing the expression of immune-related cytokines including Ccl2 and Cxcl10 in neurons, via histone deacetylation, providing the molecular mechanisms underlying inflammatory responses within mice lack of CREST. Our findings indicate that elevated inflammatory responses in a subset of ALS may be caused by neuron-derived factors, suggesting potential therapeutic methods through inflammation pathways.

中文翻译：

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CREST 的丧失导致小鼠的神经炎症反应和 ALS 样运动缺陷

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种进展迅速的迟发性神经退行性疾病。ALS 具有大量遗传成分，其中已鉴定出一系列基因突变。2013 年，在散发性 ALS 患者中发现了作为钙调节转录激活因子的 CREST 基因（也称为 SS18L1）的突变。然而，ALS 相关 CREST 突变的致病原因和机制仍有待确定。在本研究中，我们构建了具有 CRISPR/Cas9 系统的 CREST 敲除和 Q394X 敲入小鼠。使用生化和成像工具，我们说明了 CREST 突变小鼠的核心病理表型，并声称可能的致病机制。此外，我们还通过行为测试观察了 CREST 突变小鼠的运动缺陷。我们证明与 ALS 相关的 CREST-Q388X 突变表现出功能丧失效应。重要的是，小胶质细胞激活在 CREST 单倍体不足小鼠和模拟人类 CREST Q388X 突变的 Q394X 小鼠中普遍存在。此外，我们发现 CREST 单倍体不足和 Q394X 小鼠都表现出运动协调缺陷。最后，我们确定了 CREST-BRG1 复合物通过组蛋白去乙酰化抑制神经元中包括 Ccl2 和 Cxcl10 在内的免疫相关细胞因子的表达，提供了缺乏 CREST 小鼠炎症反应的分子机制。我们的研究结果表明，一部分 ALS 中的炎症反应升高可能是由神经元衍生因子引起的，这表明通过炎症途径的潜在治疗方法。重要的是，小胶质细胞激活在 CREST 单倍体不足小鼠和模拟人类 CREST Q388X 突变的 Q394X 小鼠中普遍存在。此外，我们发现 CREST 单倍体不足和 Q394X 小鼠都表现出运动协调缺陷。最后，我们确定了 CREST-BRG1 复合物通过组蛋白去乙酰化抑制神经元中包括 Ccl2 和 Cxcl10 在内的免疫相关细胞因子的表达，提供了缺乏 CREST 小鼠炎症反应的分子机制。我们的研究结果表明，一部分 ALS 中的炎症反应升高可能是由神经元衍生因子引起的，这表明通过炎症途径的潜在治疗方法。重要的是，小胶质细胞激活在 CREST 单倍体不足小鼠和模拟人类 CREST Q388X 突变的 Q394X 小鼠中普遍存在。此外，我们发现 CREST 单倍体不足和 Q394X 小鼠都表现出运动协调缺陷。最后，我们确定了 CREST-BRG1 复合物通过组蛋白去乙酰化抑制神经元中包括 Ccl2 和 Cxcl10 在内的免疫相关细胞因子的表达，提供了缺乏 CREST 小鼠炎症反应的分子机制。我们的研究结果表明，一部分 ALS 中的炎症反应升高可能是由神经元衍生因子引起的，这表明通过炎症途径的潜在治疗方法。小胶质细胞激活在 CREST 单倍体不足小鼠和模拟人类 CREST Q388X 突变的 Q394X 小鼠中普遍存在。此外，我们发现 CREST 单倍体不足和 Q394X 小鼠都表现出运动协调缺陷。最后，我们确定了 CREST-BRG1 复合物通过组蛋白去乙酰化抑制神经元中包括 Ccl2 和 Cxcl10 在内的免疫相关细胞因子的表达，提供了缺乏 CREST 小鼠炎症反应的分子机制。我们的研究结果表明，一部分 ALS 中的炎症反应升高可能是由神经元衍生因子引起的，这表明通过炎症途径的潜在治疗方法。小胶质细胞激活在 CREST 单倍体不足小鼠和模拟人类 CREST Q388X 突变的 Q394X 小鼠中普遍存在。此外，我们发现 CREST 单倍体不足和 Q394X 小鼠都表现出运动协调缺陷。最后，我们确定了 CREST-BRG1 复合物通过组蛋白去乙酰化抑制神经元中包括 Ccl2 和 Cxcl10 在内的免疫相关细胞因子的表达，提供了缺乏 CREST 小鼠炎症反应的分子机制。我们的研究结果表明，一部分 ALS 中的炎症反应升高可能是由神经元衍生因子引起的，这表明通过炎症途径的潜在治疗方法。我们确定了 CREST-BRG1 复合物在通过组蛋白去乙酰化抑制神经元中包括 Ccl2 和 Cxcl10 在内的免疫相关细胞因子的表达中的关键作用，提供了缺乏 CREST 小鼠体内炎症反应的分子机制。我们的研究结果表明，一部分 ALS 中的炎症反应升高可能是由神经元衍生因子引起的，这表明通过炎症途径的潜在治疗方法。我们确定了 CREST-BRG1 复合物在通过组蛋白去乙酰化抑制神经元中包括 Ccl2 和 Cxcl10 在内的免疫相关细胞因子的表达中的关键作用，提供了缺乏 CREST 小鼠体内炎症反应的分子机制。我们的研究结果表明，一部分 ALS 中的炎症反应升高可能是由神经元衍生因子引起的，这表明通过炎症途径的潜在治疗方法。