Major depressive disorder (MDD) is one of the most frequent psychiatric illnesses, leading to reduced quality of life, ability to work and sociability, thus ranking among the major causes of disability and morbidity worldwide. To date, genetic and environmental determinants of MDD remain mostly unknown. Here, we investigated whether and how the Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1) may contribute to MDD. We first examined the phenotype of PAI-1 knockout (PAI-1-/-) and wild-type (PAI-1+/+) male mice with a range of behavioral tests assessing depressive-like behaviors (n = 276). We next investigated the mechanisms relating PAI-1 to MDD using molecular, biochemical and pharmacological analyzes. We demonstrate here that PAI-1 plays a key role in depression by a mechanism independent of the tissue-type Plasminogen Activator (tPA) - Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) axis, but associated with impaired metabolisms of serotonin and dopamine. Our data also reveal that PAI-1 interferes with therapeutic responses to selective serotonin reuptake inhibitors (escitalopram, fluoxetine). We thus highlight a new genetic preclinical model of depression, with the lack of PAI-1 as a factor of predisposition to MDD. Altogether, these original data reveal that PAI-1 should be now considered as a key player of MDD and as a potential target for the development of new drugs to cure depressive patients resistant to current treatments.

中文翻译：

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纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）缺乏易导致抑郁症和对治疗的抵抗力。

严重抑郁症（MDD）是最常见的精神疾病之一，导致生活质量下降，工作能力和社交能力下降，因此跻身全球致残和发病的主要原因之列。迄今为止，MDD的遗传和环境决定因素仍是未知之数。在这里，我们调查了纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）是否以及如何对MDD起作用。我们首先通过一系列评估抑郁样行为的行为测试（n = 276）检查了PAI-1基因敲除（PAI-1-/-）和野生型（PAI-1 + / +）雄性小鼠的表型。接下来，我们使用分子，生化和药理学分析研究了PAI-1与MDD相关的机制。我们在这里证明，PAI-1在抑郁症中起着关键作用，其机制与组织型纤溶酶原激活物（tPA）-脑源性神经营养因子（BDNF）轴无关，但与5-羟色胺和多巴胺的代谢受损有关。我们的数据还显示，PAI-1会干扰对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（依他普仑，氟西汀）的治疗反应。因此，我们重点介绍了抑郁症的新的遗传学临床前模型，其中缺乏PAI-1作为易患MDD的因素。总而言之，这些原始数据表明，PAI-1现在应被视为MDD的关键参与者，并且应被视为开发新药以治疗对当前治疗有抵抗力的抑郁症患者的潜在目标。我们的数据还显示，PAI-1会干扰对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（依他普仑，氟西汀）的治疗反应。因此，我们重点介绍了抑郁症的新的遗传学临床前模型，其中缺乏PAI-1作为易患MDD的因素。总而言之，这些原始数据表明，PAI-1现在应被视为MDD的关键参与者，并且应被视为开发新药以治疗对当前治疗有抵抗力的抑郁症患者的潜在目标。我们的数据还显示，PAI-1会干扰对选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（依他普仑，氟西汀）的治疗反应。因此，我们重点介绍了抑郁症的新的遗传学临床前模型，其中缺乏PAI-1作为易患MDD的因素。总而言之，这些原始数据表明，PAI-1现在应被视为MDD的关键参与者，并且应被视为开发新药以治疗对当前治疗有抵抗力的抑郁症患者的潜在目标。