Islet amyloid is a pathologic feature of type 2 diabetes (T2D) that is associated with β-cell loss and dysfunction. These amyloid deposits form via aggregation of the β-cell secretory product islet amyloid polypeptide (IAPP) and contain other molecules including the heparan sulfate proteoglycan perlecan. Perlecan has been shown to bind amyloidogenic human IAPP (hIAPP) via its heparan sulfate glycosaminoglycan (HS GAG) chains and to enhance hIAPP aggregation in vitro. We postulated that reducing the HS GAG content of perlecan would also decrease islet amyloid deposition in vivo. hIAPP transgenic mice were crossed with Hspg2Δ3/Δ3 mice harboring a perlecan mutation that prevents HS GAG attachment (hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3), and male offspring from this cross were fed a high fat diet for 12 months to induce islet amyloid deposition. At the end of the study body weight, islet amyloid area, β-cell area, glucose tolerance and insulin secretion were analyzed. hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 mice exhibited significantly less islet amyloid deposition and greater β-cell area compared to hIAPP mice expressing wild type perlecan. hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 mice also gained significantly less weight than other genotypes. When adjusted for differences in body weight using multiple linear regression modeling, we found no differences in islet amyloid deposition or β-cell area between hIAPP transgenic and hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 mice. We conclude that loss of perlecan exon 3 reduces islet amyloid deposition in vivo through indirect effects on body weight and possibly also through direct effects on hIAPP aggregation. Both of these mechanisms may promote maintenance of glucose homeostasis in the setting of T2D.

中文翻译：

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Perlecan硫酸乙酰肝素糖胺聚糖的损失降低了人胰岛淀粉样蛋白多肽转基因小鼠的体重并减少了胰岛淀粉样蛋白的沉积。

胰岛淀粉样蛋白是 2 型糖尿病 (T2D) 的病理特征，与 β 细胞丢失和功能障碍有关。这些淀粉样蛋白沉积物通过 β 细胞分泌产物胰岛淀粉样蛋白多肽 (IAPP) 的聚集形成，并含有其他分子，包括硫酸乙酰肝素蛋白多糖 perlecan。Perlecan 已被证明通过其硫酸乙酰肝素糖胺聚糖 (HS GAG) 链结合淀粉样蛋白生成人 IAPP (hIAPP) 并在体外增强 hIAPP 聚集。我们假设减少 perlecan 的 HS GAG 含量也会减少体内胰岛淀粉样蛋白的沉积。将 hIAPP 转基因小鼠与携带 perlecan 突变的 Hspg2Δ3/Δ3 小鼠杂交，该突变可防止 HS GAG 附着 (hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3)，并将来自该杂交的雄性后代喂食高脂肪饮食 12 个月以诱导胰岛淀粉样蛋白沉积。在研究结束时，分析胰岛淀粉样蛋白面积、β细胞面积、葡萄糖耐量和胰岛素分泌。hIAPP;与表达野生型 perlecan 的 hIAPP 小鼠相比，Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的胰岛淀粉样蛋白沉积显着减少，β 细胞面积更大。hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的体重也明显低于其他基因型。当使用多元线性回归模型调整体重差异时，我们发现 hIAPP 转基因和 hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠之间的胰岛淀粉样蛋白沉积或 β 细胞面积没有差异。我们得出结论，perlecan 外显子 3 的丢失通过对体重的间接影响以及可能通过对 hIAPP 聚集的直接影响来减少体内胰岛淀粉样蛋白的沉积。这两种机制都可以促进 T2D 环境中葡萄糖稳态的维持。分析胰岛淀粉样蛋白面积、β细胞面积、糖耐量和胰岛素分泌。hIAPP;与表达野生型 perlecan 的 hIAPP 小鼠相比，Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的胰岛淀粉样蛋白沉积显着减少，β 细胞面积更大。hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的体重也明显低于其他基因型。当使用多元线性回归模型调整体重差异时，我们发现 hIAPP 转基因和 hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠之间的胰岛淀粉样蛋白沉积或 β 细胞面积没有差异。我们得出结论，perlecan 外显子 3 的丢失通过对体重的间接影响以及可能通过对 hIAPP 聚集的直接影响来减少体内胰岛淀粉样蛋白的沉积。这两种机制都可以促进 T2D 环境中葡萄糖稳态的维持。分析胰岛淀粉样蛋白面积、β细胞面积、糖耐量和胰岛素分泌。hIAPP;与表达野生型 perlecan 的 hIAPP 小鼠相比，Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的胰岛淀粉样蛋白沉积显着减少，β 细胞面积更大。hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的体重也明显低于其他基因型。当使用多元线性回归模型调整体重差异时，我们发现 hIAPP 转基因和 hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠之间的胰岛淀粉样蛋白沉积或 β 细胞面积没有差异。我们得出结论，perlecan 外显子 3 的丢失通过对体重的间接影响以及可能通过对 hIAPP 聚集的直接影响来减少体内胰岛淀粉样蛋白的沉积。这两种机制都可以促进 T2D 环境中葡萄糖稳态的维持。分析葡萄糖耐量和胰岛素分泌。hIAPP;与表达野生型 perlecan 的 hIAPP 小鼠相比，Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的胰岛淀粉样蛋白沉积显着减少，β 细胞面积更大。hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的体重也明显低于其他基因型。当使用多元线性回归模型调整体重差异时，我们发现 hIAPP 转基因和 hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠之间的胰岛淀粉样蛋白沉积或 β 细胞面积没有差异。我们得出结论，perlecan 外显子 3 的丢失通过对体重的间接影响以及可能通过对 hIAPP 聚集的直接影响来减少体内胰岛淀粉样蛋白的沉积。这两种机制都可以促进 T2D 环境中葡萄糖稳态的维持。分析葡萄糖耐量和胰岛素分泌。hIAPP;与表达野生型 perlecan 的 hIAPP 小鼠相比，Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的胰岛淀粉样蛋白沉积显着减少，β 细胞面积更大。hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的体重也明显低于其他基因型。当使用多元线性回归模型调整体重差异时，我们发现 hIAPP 转基因和 hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠之间的胰岛淀粉样蛋白沉积或 β 细胞面积没有差异。我们得出结论，perlecan 外显子 3 的丢失通过对体重的间接影响以及可能通过对 hIAPP 聚集的直接影响来减少体内胰岛淀粉样蛋白的沉积。这两种机制都可以促进 T2D 环境中葡萄糖稳态的维持。与表达野生型 perlecan 的 hIAPP 小鼠相比，Hspg2Δ3/Δ3 小鼠表现出明显更少的胰岛淀粉样蛋白沉积和更大的 β 细胞面积。hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的体重也明显低于其他基因型。当使用多元线性回归模型调整体重差异时，我们发现 hIAPP 转基因和 hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠之间的胰岛淀粉样蛋白沉积或 β 细胞面积没有差异。我们得出结论，perlecan 外显子 3 的丢失通过对体重的间接影响以及可能通过对 hIAPP 聚集的直接影响来减少体内胰岛淀粉样蛋白的沉积。这两种机制都可以促进 T2D 环境中葡萄糖稳态的维持。与表达野生型 perlecan 的 hIAPP 小鼠相比，Hspg2Δ3/Δ3 小鼠表现出明显更少的胰岛淀粉样蛋白沉积和更大的 β 细胞面积。hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的体重也明显低于其他基因型。当使用多元线性回归模型调整体重差异时，我们发现 hIAPP 转基因和 hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠之间的胰岛淀粉样蛋白沉积或 β 细胞面积没有差异。我们得出结论，perlecan 外显子 3 的丢失通过对体重的间接影响以及可能通过对 hIAPP 聚集的直接影响来减少体内胰岛淀粉样蛋白的沉积。这两种机制都可以促进 T2D 环境中葡萄糖稳态的维持。Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的体重也明显低于其他基因型。当使用多元线性回归模型调整体重差异时，我们发现 hIAPP 转基因和 hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠之间的胰岛淀粉样蛋白沉积或 β 细胞面积没有差异。我们得出结论，perlecan 外显子 3 的丢失通过对体重的间接影响以及可能通过对 hIAPP 聚集的直接影响来减少体内胰岛淀粉样蛋白的沉积。这两种机制都可以促进 T2D 环境中葡萄糖稳态的维持。Hspg2Δ3/Δ3 小鼠的体重也明显低于其他基因型。当使用多元线性回归模型调整体重差异时，我们发现 hIAPP 转基因和 hIAPP;Hspg2Δ3/Δ3 小鼠之间的胰岛淀粉样蛋白沉积或 β 细胞面积没有差异。我们得出结论，perlecan 外显子 3 的丢失通过对体重的间接影响以及可能通过对 hIAPP 聚集的直接影响来减少体内胰岛淀粉样蛋白的沉积。这两种机制都可以促进 T2D 环境中葡萄糖稳态的维持。我们得出结论，perlecan 外显子 3 的丢失通过对体重的间接影响以及可能通过对 hIAPP 聚集的直接影响来减少体内胰岛淀粉样蛋白的沉积。这两种机制都可以促进 T2D 环境中葡萄糖稳态的维持。我们得出结论，perlecan 外显子 3 的丢失通过对体重的间接影响以及可能通过对 hIAPP 聚集的直接影响来减少体内胰岛淀粉样蛋白的沉积。这两种机制都可以促进 T2D 环境中葡萄糖稳态的维持。