Incretin hormone dysregulation contributes to reduced insulin secretion and hyperglycemia in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Resistance to glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) action may occur through desensitization or downregulation of β-cell GIP receptors (GIP-R). Studies in rodents and cell lines show GIP-R expression can be regulated through peroxisome proliferator–activated receptor γ (PPARγ) response elements (PPREs). Whether this occurs in humans is unknown. To test this, we conducted a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of pioglitazone therapy on GIP-mediated insulin secretion and adipocyte GIP-R expression in subjects with well-controlled T2DM. Insulin sensitivity improved, but the insulinotropic effect of infused GIP was unchanged following 12 weeks of pioglitazone treatment. In parallel, we observed increased GIP-R mRNA expression in subcutaneous abdominal adipocytes from subjects treated with pioglitazone. Treatment of cultured human adipocytes with troglitazone increased PPARγ binding to GIP-R PPREs. These results show PPARγ agonists regulate GIP-R expression through PPREs in human adipocytes, but suggest this mechanism is not important for regulation of the insulinotropic effect of GIP in subjects with T2DM. Because GIP has antilipolytic and lipogenic effects in adipocytes, the increased GIP-R expression may mediate accretion of fat in patients with T2DM treated with PPARγ agonists.

中文翻译：

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吡格列酮对2型糖尿病患者葡萄糖依赖性促胰岛素多肽介导的胰岛素分泌和脂肪细胞受体表达的影响

肠促胰岛素激素失调导致 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的胰岛素分泌减少和高血糖。对葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 作用的抵抗可能通过 β 细胞 GIP 受体 (GIP-R) 的脱敏或下调而发生。啮齿动物和细胞系的研究表明，GIP-R 的表达可以通过过氧化物酶体增殖物激活受体 γ (PPARγ) 反应元件 (PPRE) 进行调节。这是否发生在人类尚不清楚。为了验证这一点，我们对吡格列酮治疗控制良好的 T2DM 受试者的 GIP 介导的胰岛素分泌和脂肪细胞 GIP-R 表达进行了一项随机、双盲、安慰剂对照试验。胰岛素敏感性改善，但注射 GIP 的促胰岛素作用在吡格列酮治疗 12 周后未发生变化。在平行下，我们观察到吡格列酮治疗的受试者皮下腹部脂肪细胞中 GIP-R mRNA 表达增加。用曲格列酮处理培养的人类脂肪细胞可增加 PPARγ 与 GIP-R PPRE 的结合。这些结果表明 PPARγ 激动剂通过人脂肪细胞中的 PPRE 调节 GIP-R 表达，但表明这种机制对于调节 GIP 在 T2DM 受试者中的促胰岛素作用并不重要。由于 GIP 在脂肪细胞中具有抗脂肪分解和脂肪生成作用，因此 GIP-R 表达的增加可能介导了用 PPARγ 激动剂治疗的 T2DM 患者的脂肪堆积。这些结果表明 PPARγ 激动剂通过人脂肪细胞中的 PPRE 调节 GIP-R 表达，但表明这种机制对于调节 GIP 在 T2DM 受试者中的促胰岛素作用并不重要。由于 GIP 在脂肪细胞中具有抗脂肪分解和脂肪生成作用，因此 GIP-R 表达的增加可能介导了用 PPARγ 激动剂治疗的 T2DM 患者的脂肪堆积。这些结果表明 PPARγ 激动剂通过人脂肪细胞中的 PPRE 调节 GIP-R 表达，但表明这种机制对于调节 GIP 在 T2DM 受试者中的促胰岛素作用并不重要。由于 GIP 在脂肪细胞中具有抗脂肪分解和脂肪生成作用，因此 GIP-R 表达的增加可能介导了用 PPARγ 激动剂治疗的 T2DM 患者的脂肪堆积。