Radiation-induced lymphomagenesis results from a clonogenic lymphoid cell proliferation due to genetic alterations and immunological dysregulation. Mouse models had been successfully used to identify risk and protective factors for radiation-induced DNA damage and carcinogenesis. The mammalian SETD4 is a poorly understood putative methyl-transferase. Here, we report that conditional Setd4 deletion in adult mice significantly extended the survival of radiation-induced T-lymphoma. However, in Tp53 deficient mice, Setd4 deletion did not delay the radiation-induced lymphomagenesis although it accelerated the spontaneous T-lymphomagenesis in non-irradiated mice. The T-lymphomas were largely clonogenic in both Setd4flox/flox and Setd4Δ/Δ mice based on sequencing analysis of the T-cell antigen β receptors. However, the Setd4Δ/Δ T-lymphomas were CD4+/CD8+ double positive, while the littermate Setd4flox/floxtumor were largely CD8+ single positive. A genomic sequencing analysis on chromosome deletion, inversion, duplication, and translocation, revealed a larger contribution of inversion but a less contribution of deletion to the overall chromosome rearrangements in the in Setd4Δ/Δ tumors than the Setd4flox/flox tumors. In addition, the Setd4flox/flox mice died more often from the large sizes of primary thymus lymphoma at earlier time, but there was a slight increase of lymphoma dissemination among peripheral organs in Setd4Δ/Δ at later times. These results suggest that Setd4 has a critical role in modulating lymphomagenesis and may be targeted to suppress radiation-induced carcinogenesis.

中文翻译：

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Setd4的丢失延迟了小鼠的辐射诱发性胸腺淋巴瘤。

辐射诱发的淋巴瘤的产生是由于基因改变和免疫失调导致的克隆性淋巴样细胞增殖。小鼠模型已成功用于识别辐射诱导的DNA损伤和致癌作用的风险和保护因素。哺乳动物的SETD4是一个鲜为人知的推定甲基转移酶。在这里，我们报告成年小鼠有条件的Setd4删除大大延长了辐射诱发的T淋巴瘤的生存期。但是，在Tp53缺陷的小鼠中，Setd4缺失虽然可以加速未照射小鼠的自发性T淋巴瘤的发生，但并未延迟放射诱导的淋巴瘤的发生。根据T细胞抗原β受体的测序分析，在Setd4flox / flox和Setd4Δ/Δ小鼠中，T淋巴瘤均具有克隆性。然而，Setd4Δ/ΔT淋巴瘤为CD4 + / CD8 +双阳性，而同窝的Setd4flox / floxtumor大部分为CD8 +单阳性。对染色体缺失，倒置，重复和易位的基因组测序分析显示，与Setd4flox / flox肿瘤相比，Setd4Δ/Δ肿瘤中倒置的贡献更大，而缺失对整体染色体重排的贡献较小。此外，Setd4flox / flox小鼠在较早的时间死于较大的原发性胸腺淋巴瘤，但在较晚的时间，Setd4Δ/Δ在周围器官之间的淋巴瘤扩散略有增加。这些结果表明，Setd4在调节淋巴瘤的发生中起关键作用，并可能被靶向抑制辐射诱导的癌变。而同窝的Setd4flox / floxtumor在很大程度上是CD8 +单阳性。对染色体缺失，倒置，重复和易位的基因组测序分析显示，与Setd4flox / flox肿瘤相比，Setd4Δ/Δ肿瘤中倒置的贡献更大，而缺失对整体染色体重排的贡献较小。此外，Setd4flox / flox小鼠在较早的时间死于较大的原发性胸腺淋巴瘤，但在较晚的时间，Setd4Δ/Δ在周围器官之间的淋巴瘤扩散略有增加。这些结果表明，Setd4在调节淋巴瘤的发生中起关键作用，并可能被靶向抑制辐射诱导的癌变。而同窝的Setd4flox / floxtumor在很大程度上是CD8 +单阳性。对染色体缺失，倒置，重复和易位的基因组测序分析显示，与Setd4flox / flox肿瘤相比，Setd4Δ/Δ肿瘤中倒置的贡献更大，而缺失对整体染色体重排的贡献较小。此外，Setd4flox / flox小鼠在较早的时间死于较大的原发性胸腺淋巴瘤，但在较晚的时间，Setd4Δ/Δ在周围器官之间的淋巴瘤扩散略有增加。这些结果表明，Setd4在调节淋巴瘤的发生中起关键作用，并可能被靶向抑制辐射诱导的癌变。与Setd4flox / flox肿瘤相比，在Setd4Δ/Δ肿瘤中发现倒置的贡献更大，而缺失对总染色体重排的贡献则较小。此外，Setd4flox / flox小鼠在较早的时间死于较大的原发性胸腺淋巴瘤，但在较晚的时间，Setd4Δ/Δ在周围器官之间的淋巴瘤扩散略有增加。这些结果表明，Setd4在调节淋巴瘤的发生中起关键作用，并可能被靶向抑制辐射诱导的癌变。与Setd4flox / flox肿瘤相比，在Setd4Δ/Δ肿瘤中发现倒置的贡献更大，而缺失对总染色体重排的贡献则较小。此外，Setd4flox / flox小鼠在较早的时间死于较大的原发性胸腺淋巴瘤，但在较晚的时间，Setd4Δ/Δ在周围器官之间的淋巴瘤扩散略有增加。这些结果表明，Setd4在调节淋巴瘤的发生中起关键作用，并可能被靶向抑制辐射诱导的癌变。但随后Setd4Δ/Δ周围器官间淋巴瘤的传播略有增加。这些结果表明，Setd4在调节淋巴瘤的发生中起关键作用，并可能被靶向抑制辐射诱导的癌变。但随后Setd4Δ/Δ周围器官间淋巴瘤的传播略有增加。这些结果表明，Setd4在调节淋巴瘤的发生中起关键作用，并可能被靶向抑制辐射诱导的癌变。