Key Points DOCK2-deficient CD8+ T cells spontaneously convert into virtual memory cells. Dock2−/− CD8+ T cells exhibit enhanced responsiveness to weak agonists. The control of cytoskeletal dynamics by dedicator of cytokinesis 2 (DOCK2), a hematopoietic cell–specific actin effector protein, has been implicated in TCR signaling and T cell migration. Biallelic mutations in Dock2 have been identified in patients with a recessive form of combined immunodeficiency with defects in T, B, and NK cell activation. Surprisingly, we show in this study that certain immune functions of CD8+ T cells are enhanced in the absence of DOCK2. Dock2-deficient mice have a pronounced expansion of their memory T cell compartment. Bone marrow chimera and adoptive transfer studies indicate that these memory T cells develop in a cell-intrinsic manner following thymic egress. Transcriptional profiling, TCR repertoire analyses, and cell surface marker expression indicate that Dock2-deficient naive CD8+ T cells directly convert into virtual memory cells without clonal effector T cell expansion. This direct conversion to memory is associated with a selective increase in TCR sensitivity to self-peptide MHC in vivo and an enhanced response to weak agonist peptides ex vivo. In contrast, the response to strong agonist peptides remains unaltered in Dock2-deficient T cells. Collectively, these findings suggest that the regulation of the actin dynamics by DOCK2 enhances the threshold for entry into the virtual memory compartment by negatively regulating tonic TCR triggering in response to weak agonists.

中文翻译：

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DOCK2 通过负调节 Tonic TCR 触发设置进入虚拟内存 CD8+ T 细胞室的阈值

关键点 DOCK2 缺陷型 CD8+ T 细胞自发地转化为虚拟记忆细胞。Dock2-/- CD8+ T 细胞对弱激动剂的反应增强。胞质分裂专用蛋白 2 (DOCK2) 是一种造血细胞特异性肌动蛋白效应蛋白，对细胞骨架动力学的控制与 TCR 信号传导和 T 细胞迁移有关。Dock2 中的双等位基因突变已在隐性联合免疫缺陷患者中发现，并伴有 T、B 和 NK 细胞活化缺陷。令人惊讶的是，我们在这项研究中表明，在没有 DOCK2 的情况下，CD8+ T 细胞的某些免疫功能得到了增强。Dock2 缺陷小鼠的记忆 T 细胞区室明显扩大。骨髓嵌合体和过继转移研究表明，这些记忆 T 细胞在胸腺排出后以细胞内在方式发育。转录谱、TCR 谱分析和细胞表面标志物表达表明 Dock2 缺陷的幼稚 CD8+ T 细胞直接转化为虚拟记忆细胞，无需克隆效应 T 细胞扩增。这种向记忆的直接转化与体内 TCR 对自身肽 MHC 敏感性的选择性增加和体外对弱激动剂肽的反应增强有关。相比之下，Dock2 缺陷 T 细胞对强激动剂肽的反应保持不变。总的来说，这些发现表明 DOCK2 对肌动蛋白动力学的调节通过负调节对弱激动剂触发的强直 TCR 来提高进入虚拟记忆隔间的阈值。和细胞表面标志物表达表明 Dock2 缺陷的幼稚 CD8+ T 细胞直接转化为虚拟记忆细胞，而无需克隆效应 T 细胞扩增。这种向记忆的直接转化与体内 TCR 对自身肽 MHC 敏感性的选择性增加和体外对弱激动剂肽的反应增强有关。相比之下，Dock2 缺陷 T 细胞对强激动剂肽的反应保持不变。总的来说，这些发现表明 DOCK2 对肌动蛋白动力学的调节通过负调节对弱激动剂触发的强直 TCR 来提高进入虚拟记忆隔间的阈值。和细胞表面标志物表达表明 Dock2 缺陷的幼稚 CD8+ T 细胞直接转化为虚拟记忆细胞，而无需克隆效应 T 细胞扩增。这种向记忆的直接转化与体内 TCR 对自身肽 MHC 敏感性的选择性增加和体外对弱激动剂肽的反应增强有关。相比之下，Dock2 缺陷 T 细胞对强激动剂肽的反应保持不变。总的来说，这些发现表明 DOCK2 对肌动蛋白动力学的调节通过负调节对弱激动剂触发的强直 TCR 来提高进入虚拟记忆隔间的阈值。这种向记忆的直接转化与体内 TCR 对自身肽 MHC 敏感性的选择性增加和体外对弱激动剂肽的反应增强有关。相比之下，Dock2 缺陷 T 细胞对强激动剂肽的反应保持不变。总的来说，这些发现表明 DOCK2 对肌动蛋白动力学的调节通过负调节对弱激动剂触发的强直 TCR 来提高进入虚拟记忆隔间的阈值。这种向记忆的直接转化与体内 TCR 对自身肽 MHC 敏感性的选择性增加和体外对弱激动剂肽的反应增强有关。相比之下，Dock2 缺陷 T 细胞对强激动剂肽的反应保持不变。总的来说，这些发现表明 DOCK2 对肌动蛋白动力学的调节通过负调节对弱激动剂触发的强直 TCR 来提高进入虚拟记忆隔间的阈值。