AIMS/HYPOTHESIS The conserved hypoxia inducible factor 1 α (HIF1α) injury-response pro-survival pathway has recently been implicated in early beta cell dysfunction but slow beta cell loss in type 2 diabetes. We hypothesised that the unexplained prolonged prediabetes phase in type 1 diabetes may also be, in part, due to activation of the HIF1α signalling pathway. METHODS RNA sequencing (RNA-Seq) data from human islets with type 1 diabetes or after cytokine exposure in vitro was evaluated for activation of HIF1α targets. This was corroborated by immunostaining human pancreases from individuals with type 1 diabetes for 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-biphosphatase 3 (PFKFB3), the key effector of HIF1α-mediated metabolic remodelling, and by western blotting of islets and INS-1 832/13 cells exposed to cytokines implicated in type 1 diabetes. RESULTS HIF1α signalling is activated (p = 4.5 × 10-9) in islets from individuals with type 1 diabetes, and in human islets exposed in vitro to cytokines implicated in type 1 diabetes (p = 1.1 × 10-14). Expression of PFKFB3 is increased fivefold (p < 0.01) in beta cells in type 1 diabetes and in human and rat islets exposed to cytokines that induced increased lactate production. HIF1α attenuates cytokine-induced cell death in beta cells. CONCLUSIONS/INTERPRETATION The conserved pro-survival HIF1α-mediated injury-response signalling is activated in beta cells in type 1 diabetes and likely contributes to the relatively slow rate of beta cell loss at the expense of early defective glucose-induced insulin secretion.

中文翻译：

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HIF1α/ PFKFB3应激反应途径在1型糖尿病的β细胞中的激活。

目的/假设保守的缺氧诱导因子1α（HIF1α）损伤反应促生存途径最近与2型糖尿病的早期β细胞功能障碍但缓慢的β细胞丢失有关。我们假设1型糖尿病的原因不明的延长的糖尿病前期也可能部分是由于HIF1α信号通路的激活所致。方法评估来自1型糖尿病人胰岛或体外细胞因子暴露后的RNA测序（RNA-Seq）数据，以检测HIF1α靶标的激活。通过对1型糖尿病患者的人胰腺进行6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）的免疫染色和HIF1α介导的代谢重塑的关键效应物以及胰岛的Western印迹证实了这一点。暴露于与1型糖尿病有关的细胞因子的INS-1 832/13细胞。结果HIF1α信号在1型糖尿病患者的胰岛中以及体外暴露于1型糖尿病相关细胞因子的人胰岛中均被激活（p = 4.5×10-9）（p = 1.1×10-14）。PFKFB3的表达在1型糖尿病的β细胞以及暴露于诱导乳酸生成增加的细胞因子的人和大鼠胰岛中增加了五倍（p <0.01）。HIF1α减弱了β细胞中细胞因子诱导的细胞死亡。结论/解释保守的HIF1α介导的损伤前应答信号在1型糖尿病的β细胞中被激活，并可能以相对较慢的β细胞丢失速度而起作用，但以早期葡萄糖诱导的胰岛素分泌缺陷为代价。在体外暴露于与1型糖尿病有关的细胞因子的人类胰岛中（p = 1.1×10-14）。PFKFB3的表达在1型糖尿病的β细胞以及暴露于诱导乳酸生成增加的细胞因子的人和大鼠胰岛中增加了五倍（p <0.01）。HIF1α减弱了β细胞中细胞因子诱导的细胞死亡。结论/解释保守的HIF1α介导的损伤前应答信号在1型糖尿病的β细胞中被激活，并可能以相对较慢的β细胞丢失速度而起作用，但以早期葡萄糖诱导的胰岛素分泌缺陷为代价。在体外暴露于与1型糖尿病有关的细胞因子的人类胰岛中（p = 1.1×10-14）。PFKFB3的表达在1型糖尿病的β细胞以及暴露于诱导乳酸生成增加的细胞因子的人和大鼠胰岛中增加了五倍（p <0.01）。HIF1α减弱了β细胞中细胞因子诱导的细胞死亡。结论/解释保守的HIF1α介导的损伤前应答信号在1型糖尿病的β细胞中被激活，并可能以相对较慢的β细胞丢失速率，但以早期葡萄糖诱导的胰岛素分泌缺陷为代价。01）在1型糖尿病患者的β细胞以及暴露于诱导乳酸生成增加的细胞因子的人和大鼠胰岛中。HIF1α减弱了β细胞中细胞因子诱导的细胞死亡。结论/解释保守的HIF1α介导的损伤前应答信号在1型糖尿病的β细胞中被激活，并可能以相对较慢的β细胞丢失速率，但以早期葡萄糖诱导的胰岛素分泌缺陷为代价。01）在1型糖尿病患者的β细胞以及暴露于诱导乳酸生成增加的细胞因子的人和大鼠胰岛中。HIF1α减弱了β细胞中细胞因子诱导的细胞死亡。结论/解释保守的HIF1α介导的损伤前应答信号在1型糖尿病的β细胞中被激活，并可能以相对较慢的β细胞丢失速度而起作用，但以早期葡萄糖诱导的胰岛素分泌缺陷为代价。