Abstract This article presents a promising application of Fourier transform-mid infrared (FT-MIR) spectroscopy with multivariate curve resolution ― alternating least-squares (MCR-ALS) as an at-line process analytical technology (PAT) to enhancing the understanding and continuous control of a pharmaceutical manufacturing process. Its objective was to monitor the synthesis of pharmaceutical multicomponent crystals in solid-state, namely the mixture between lamivudine (active pharmaceutical ingredient-API) and saccharin (coformer) using liquid assisted grinding (LAG) in proportion of 1:1 in a ball mill. The continuous monitoring of synthesis procedure ensured product quality, revealing some of the events that can be detected during mechanochemical synthesis by FT-MIR spectroscopy with MCR-ALS. The concentration profiles retrieved by MCR-ALS allowed to identify the end of the salt synthesis. In fact, this is one of the advantages of real-time monitoring using FT-MIR spectroscopy and MCR-ALS, because it can be helpful not only to monitor and control a pharmaceutical manufacturing process, but also to optimize efficient use of energy, time and raw materials for lamivudine-saccharinate salt synthesis. Moreover, it allowed to understand that the antiretroviral lamivudine-saccharinate salt synthetized by LAG showed a fast reaction mechanism due to the presence of ethanol as catalyst. Differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray powder diffraction (XRPD) techniques provided additional information needed to fully characterize pharmaceutical lamivudine-saccharinate salt synthetized by LAG technique.

中文翻译：

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使用具有多元曲线分辨率的 FT-MIR 光谱在线监测抗逆转录病毒拉米夫定 - 糖精盐的成盐过程

摘要 本文介绍了具有多元曲线分辨率的傅里叶变换中红外 (FT-MIR) 光谱的有前景的应用——交替最小二乘法 (MCR-ALS) 作为一种在线过程分析技术 (PAT)，以增强理解和连续控制药品生产过程。其目的是监测固态药物多组分晶体的合成，即拉米夫定（活性药物成分-API）和糖精（共形成剂）在球磨机中以 1:1 的比例使用液体辅助研磨 (LAG) 的混合物. 合成过程的连续监测确保了产品质量，揭示了在机械化学合成过程中可以通过 FT-MIR 光谱和 MCR-ALS 检测到的一些事件。通过 MCR-ALS 检索的浓度分布允许识别盐合成的结束。事实上，这是使用 FT-MIR 光谱和 MCR-ALS 进行实时监测的优势之一，因为它不仅有助于监测和控制药物制造过程，而且有助于优化能源、时间的有效利用拉米夫定-糖精盐合成原料。此外，可以理解由LAG合成的抗逆转录病毒拉米夫定-糖精盐由于乙醇作为催化剂的存在而表现出快速反应机制。差示扫描量热法 (DSC) 和 X 射线粉末衍射 (XRPD) 技术提供了充分表征通过 LAG 技术合成的药物拉米夫定 - 糖精盐所需的额外信息。事实上，这是使用 FT-MIR 光谱和 MCR-ALS 进行实时监测的优势之一，因为它不仅有助于监测和控制药物制造过程，而且有助于优化能源、时间的有效利用拉米夫定-糖精盐合成原料。此外，可以理解由LAG合成的抗逆转录病毒拉米夫定-糖精盐由于乙醇作为催化剂的存在而表现出快速反应机制。差示扫描量热法 (DSC) 和 X 射线粉末衍射 (XRPD) 技术提供了充分表征通过 LAG 技术合成的药物拉米夫定 - 糖精盐所需的额外信息。事实上，这是使用 FT-MIR 光谱和 MCR-ALS 进行实时监测的优势之一，因为它不仅有助于监测和控制药物制造过程，而且有助于优化能源、时间的有效利用拉米夫定-糖精盐合成原料。此外，可以理解由LAG合成的抗逆转录病毒拉米夫定-糖精盐由于乙醇作为催化剂的存在而表现出快速反应机制。差示扫描量热法 (DSC) 和 X 射线粉末衍射 (XRPD) 技术提供了充分表征通过 LAG 技术合成的药物拉米夫定 - 糖精盐所需的额外信息。因为它不仅有助于监测和控制药物制造过程，而且有助于优化拉米夫定-糖精盐合成的能源、时间和原材料的有效利用。此外，可以理解由LAG合成的抗逆转录病毒拉米夫定-糖精盐由于乙醇作为催化剂的存在而表现出快速反应机制。差示扫描量热法 (DSC) 和 X 射线粉末衍射 (XRPD) 技术提供了充分表征通过 LAG 技术合成的药物拉米夫定 - 糖精盐所需的额外信息。因为它不仅有助于监测和控制药物制造过程，而且有助于优化拉米夫定-糖精盐合成的能源、时间和原材料的有效利用。此外，可以理解由LAG合成的抗逆转录病毒拉米夫定-糖精盐由于乙醇作为催化剂的存在而表现出快速反应机制。差示扫描量热法 (DSC) 和 X 射线粉末衍射 (XRPD) 技术提供了充分表征通过 LAG 技术合成的药物拉米夫定 - 糖精盐所需的额外信息。由此可知，由于乙醇作为催化剂的存在，由LAG合成的抗逆转录病毒拉米夫定-糖精盐显示出快速反应机理。差示扫描量热法 (DSC) 和 X 射线粉末衍射 (XRPD) 技术提供了充分表征通过 LAG 技术合成的药物拉米夫定 - 糖精盐所需的额外信息。由此可知，由于乙醇作为催化剂的存在，由LAG合成的抗逆转录病毒拉米夫定-糖精盐显示出快速反应机理。差示扫描量热法 (DSC) 和 X 射线粉末衍射 (XRPD) 技术提供了充分表征通过 LAG 技术合成的药物拉米夫定 - 糖精盐所需的额外信息。