AIMS The current study utilizes the adeno-associated viral gene transfer system in the CAMKIIα-tTA mouse model to overexpress human wild type TDP-43 (wtTDP-43) and α-synuclein (α-Syn) proteins. The co-existence of these proteins is evident in the pathology of neurodegenerative disorders such as frontotemporal lobar degeneration (FTLD), Parkinson disease (PD), and dementia with Lewy bodies (DLB). METHODS The novel bicistronic recombinant adeno-associated virus (rAAV) serotype 9 drives wtTDP-43 and α-Syn expression in the hippocampus via "TetO" CMV promoter. Behavior, electrophysiology, and biochemical and histological assays were used to validate neuropathology. RESULTS We report that overexpression of wtTDP-43 but not α-Syn contributes to hippocampal CA2-specific pyramidal neuronal loss and overall hippocampal atrophy. Further, we report a reduction of hippocampal long-term potentiation and decline in learning and memory performance of wtTDP-43 expressing mice. Elevated wtTDP-43 levels induced selective degeneration of Purkinje cell protein 4 (PCP-4) positive neurons while both wtTDP-43 and α-Syn expression reduced subsets of the glutamate receptor expression in the hippocampus. CONCLUSIONS Overall, our findings suggest the significant vulnerability of hippocampal neurons toward elevated wtTDP-43 levels possibly via PCP-4 and GluR-dependent calcium signaling pathways. Further, we report that wtTDP-43 expression induced selective CA2 subfield degeneration, contributing to the deterioration of the hippocampal-dependent cognitive phenotype.

中文翻译：

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人类wtTDP-43的过度表达导致CAMKII-tTa转基因小鼠模型的海马可塑性受损和行为缺陷。

目的本研究利用CAMKIIα-tTA小鼠模型中的腺相关病毒基因转移系统过度表达人野生型TDP-43（wtTDP-43）和α-突触核蛋白（α-Syn）蛋白。这些蛋白质的共存在神经退行性疾病的病理中很明显，例如额颞叶变性（FTLD），帕金森氏病（PD）和路易体痴呆（DLB）。方法新型双顺反子重组腺相关病毒（rAAV）血清型9通过“ TetO” CMV启动子驱动海马中wtTDP-43和α-Syn表达。行为，电生理学以及生化和组织学分析被用于验证神经病理学。结果我们报告说wtTDP-43的过度表达而不是α-Syn的过度表达导致海马CA2特异性锥体神经元丢失和整个海马萎缩。进一步，我们报告减少海马长期增强和wtTDP-43表达小鼠学习和记忆能力的下降。升高的wtTDP-43水平诱导浦肯野细胞蛋白4（PCP-4）阳性神经元选择性变性，而wtTDP-43和α-Syn表达均降低海马中谷氨酸受体表达的子集。结论总体而言，我们的发现表明，海马神经元可能通过PCP-4和GluR依赖性钙信号通路对wtTDP-43水平升高具有明显的脆弱性。此外，我们报告wtTDP-43表达诱导选择性CA2子域变性，导致海马依赖性认知表型的恶化。升高的wtTDP-43水平诱导浦肯野细胞蛋白4（PCP-4）阳性神经元选择性变性，而wtTDP-43和α-Syn表达均降低海马中谷氨酸受体表达的子集。结论总体而言，我们的研究结果表明，海马神经元可能通过PCP-4和GluR依赖性钙信号通路对wtTDP-43水平升高具有明显的脆弱性。此外，我们报告wtTDP-43表达诱导选择性CA2子域变性，导致海马依赖性认知表型的恶化。升高的wtTDP-43水平诱导浦肯野细胞蛋白4（PCP-4）阳性神经元选择性变性，而wtTDP-43和α-Syn表达均降低海马中谷氨酸受体表达的子集。结论总体而言，我们的研究结果表明，海马神经元可能通过PCP-4和GluR依赖性钙信号通路对wtTDP-43水平升高具有明显的脆弱性。此外，我们报告wtTDP-43表达诱导选择性CA2子域变性，导致海马依赖性认知表型的恶化。我们的发现表明，可能通过PCP-4和GluR依赖性钙信号传导途径，海马神经元对wtTDP-43水平升高的严重脆弱性。此外，我们报告wtTDP-43表达诱导选择性CA2子域变性，导致海马依赖性认知表型的恶化。我们的发现表明，可能通过PCP-4和GluR依赖性钙信号传导途径，海马神经元对wtTDP-43水平升高的严重脆弱性。此外，我们报告wtTDP-43表达诱导选择性CA2子域变性，导致海马依赖性认知表型的恶化。