We genetically engineered expression of an activated form of P110 alpha, the catalytic subunit of PI3K, in mouse prostate epithelium to create a mouse model of direct PI3K activation (Pbsn-cre4Prb;PI3KGOF/+ ). We hypothesized that direct activation would cause rapid neoplasia and cancer progression. Pbsn-cre4Prb;PI3KGOF/+ mice developed widespread prostate intraepithelial hyperplasia, but stromal invasion was limited and overall progression was slower than anticipated. However, the model produced profound and progressive stromal remodeling prior to explicit epithelial neoplasia. Increased stromal cellularity and inflammatory infiltrate were evident as early as 4 months of age and progressively increased through 12 months of age, the terminal endpoint of this study. Prostatic collagen density and phosphorylated SMAD2-positive prostatic stromal cells were expansive and accumulated with age, consistent with pro-fibrotic TGF-β pathway activation. Few reported mouse models accumulate prostate-specific collagen to the degree observed in Pbsn-cre4Prb;PI3KGOF/+ . Our results indicate a signaling process beginning with prostatic epithelial PI3K and TGF-β signaling that drives prostatic stromal hypertrophy and collagen accumulation. These mice afford a unique opportunity to explore molecular mechanisms of prostatic collagen accumulation that is relevant to cancer progression, metastasis, inflammation and urinary dysfunction. © 2019 Pathological Society of Great Britain and Ireland. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

中文翻译：

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激活的PI3K的前列腺上皮特异性表达驱动基质胶原的产生和积累。

我们对小鼠前列腺上皮中P110α（PI3K的催化亚基）活化形式的基因进行了基因工程改造，以创建直接PI3K活化的小鼠模型（Pbsn-cre4Prb; PI3KGOF / +）。我们假设直接激活会导致快速的肿瘤形成和癌症进展。Pbsn-cre4Prb; PI3KGOF / +小鼠出现了广泛的前列腺上皮内增生，但基质浸润受到限制，总体进展比预期的慢。然而，该模型在明确的上皮瘤形成之前产生了深刻而渐进的基质重塑。早在4个月大时，基质细胞增多和炎性浸润就明显增加，直到12个月大时才逐渐增加，这是本研究的最终终点。前列腺胶原密度和磷酸化的SMAD2阳性前列腺基质细胞随着年龄的增长而累积，与促纤维化TGF-β途径激活一致。很少有报道的小鼠模型将前列腺特异性胶原蛋白积累到Pbsn-cre4Prb; PI3KGOF / +中所观察到的程度。我们的结果表明，从前列腺上皮PI3K和TGF-β信号开始的信号传导过程可驱动前列腺基质肥大和胶原蛋白积聚。这些小鼠提供了一个独特的机会来探索与癌症进展，转移，炎症和泌尿功能障碍有关的前列腺胶原蛋白积聚的分子机制。©2019英国和爱尔兰病理学会。由John Wiley＆Sons，Ltd.出版 很少有报道的小鼠模型将前列腺特异性胶原蛋白积累到Pbsn-cre4Prb; PI3KGOF / +中所观察到的程度。我们的结果表明，从前列腺上皮PI3K和TGF-β信号开始的信号传导过程可驱动前列腺基质肥大和胶原蛋白积聚。这些小鼠提供了一个独特的机会来探索与癌症进展，转移，炎症和泌尿功能障碍有关的前列腺胶原蛋白积聚的分子机制。©2019英国和爱尔兰病理学会。由John Wiley＆Sons，Ltd.出版 很少有报道的小鼠模型将前列腺特异性胶原蛋白积累到Pbsn-cre4Prb; PI3KGOF / +中所观察到的程度。我们的结果表明，从前列腺上皮PI3K和TGF-β信号开始的信号传导过程可驱动前列腺基质肥大和胶原蛋白积聚。这些小鼠提供了一个独特的机会来探索与癌症进展，转移，炎症和泌尿功能障碍有关的前列腺胶原蛋白积聚的分子机制。©2019英国和爱尔兰病理学会。由John Wiley＆Sons，Ltd.出版 我们的结果表明，从前列腺上皮PI3K和TGF-β信号开始的信号传导过程可驱动前列腺基质肥大和胶原蛋白积聚。这些小鼠提供了一个独特的机会来探索与癌症进展，转移，炎症和泌尿功能障碍有关的前列腺胶原蛋白积聚的分子机制。©2019英国和爱尔兰病理学会。由John Wiley＆Sons，Ltd.出版 我们的结果表明，从前列腺上皮PI3K和TGF-β信号开始的信号传导过程可驱动前列腺基质肥大和胶原蛋白积聚。这些小鼠提供了一个独特的机会来探索与癌症进展，转移，炎症和泌尿功能障碍有关的前列腺胶原蛋白积聚的分子机制。©2019英国和爱尔兰病理学会。由John Wiley＆Sons，Ltd.出版