Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease and lupus nephritis is a major risk factor for morbidity and mortality. Notch-3 signaling induced by membrane-bound or soluble ligands such as YB-1 constitutes an evolutionarily conserved pathway that determines major decisions in cell fate. Mass spectrometry of extracellular YB-1 in sera from patients with SLE and lupus-prone mice revealed specific post-translational guanidinylation of two lysine residues within the highly conserved cold-shock domain of YB-1 (YB-1-G). These modifications highly correlated with SLE disease activity, especially in patients with lupus nephritis and resulted in enhanced activation of Notch-3 signaling in T lymphocytes. The importance of YB-1:Notch-3 interaction in T cells was further evidenced by increased interleukin (Il)10 expression following YB-1-G stimulation and detection of both, YB-1-G and Notch-3, in kidneys of MRL.lpr mice by mass spectrometry imaging. Notch-3 expression and activation was significantly up-regulated in kidneys of 20-week-old MRL.lpr mice. Notably, lupus-prone mice with constitutional Notch-3 depletion (B6.Faslpr/lprNotch3-/-) exhibited an aggravated lupus phenotype with significantly increased mortality, enlarged lymphoid organs and aggravated nephritis. Additionally, these mice displayed fewer regulatory T cells and reduced amounts of anti-inflammatory IL-10. Thus, our results indicate that the YB-1:Notch-3 axis exerts protective effects in SLE and that Notch-3 deficiency exacerbates the SLE phenotype.

中文翻译：

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YB-1:Notch-3 轴调节系统性红斑狼疮的免疫细胞反应和器官损伤。

系统性红斑狼疮（SLE）是一种自身免疫性疾病，狼疮性肾炎是发病和死亡的主要危险因素。由膜结合或可溶性配体（如 YB-1）诱导的 Notch-3 信号传导构成了一种进化上保守的途径，决定了细胞命运的主要决定。对 SLE 患者和易患狼疮的小鼠血清中细胞外 YB-1 的质谱分析揭示了 YB-1 高度保守的冷休克结构域 (YB-1-G) 中两个赖氨酸残基的特异性翻译后胍基化。这些修饰与 SLE 疾病活动高度相关，特别是在狼疮性肾炎患者中，并导致 T 淋巴细胞中 Notch-3 信号传导的激活增强。YB-1的重要性：在 YB-1-G 刺激和质谱检测 MRL.lpr 小鼠肾脏中的 YB-1-G 和 Notch-3 后，白细胞介素 (II) 10 表达增加进一步证明了 T 细胞中的 Notch-3 相互作用成像。Notch-3 的表达和激活在 20 周大的 MRL.lpr 小鼠的肾脏中显着上调。值得注意的是，体质性 Notch-3 缺失 (B6.Faslpr/lprNotch3-/-) 易患狼疮的小鼠表现出加重的狼疮表型，死亡率显着增加、淋巴器官增大和肾炎加重。此外，这些小鼠显示出较少的调节性 T 细胞和减少的抗炎 IL-10 量。因此，我们的结果表明 YB-1:Notch-3 轴在 SLE 中发挥保护作用，而 Notch-3 缺乏会加剧 SLE 表型。通过质谱成像在 MRL.lpr 小鼠的肾脏中。Notch-3 的表达和激活在 20 周大的 MRL.lpr 小鼠的肾脏中显着上调。值得注意的是，体质性 Notch-3 缺失 (B6.Faslpr/lprNotch3-/-) 易患狼疮的小鼠表现出加重的狼疮表型，死亡率显着增加、淋巴器官增大和肾炎加重。此外，这些小鼠显示出较少的调节性 T 细胞和减少的抗炎 IL-10 量。因此，我们的结果表明 YB-1:Notch-3 轴在 SLE 中发挥保护作用，而 Notch-3 缺乏会加剧 SLE 表型。通过质谱成像在 MRL.lpr 小鼠的肾脏中。Notch-3 的表达和激活在 20 周大的 MRL.lpr 小鼠的肾脏中显着上调。值得注意的是，体质性 Notch-3 缺失 (B6.Faslpr/lprNotch3-/-) 易患狼疮的小鼠表现出加重的狼疮表型，死亡率显着增加、淋巴器官增大和肾炎加重。此外，这些小鼠显示出较少的调节性 T 细胞和减少的抗炎 IL-10 量。因此，我们的结果表明 YB-1:Notch-3 轴在 SLE 中发挥保护作用，而 Notch-3 缺乏会加剧 SLE 表型。Faslpr/lprNotch3-/-) 表现出加重的狼疮表型，死亡率显着增加，淋巴器官增大和肾炎加重。此外，这些小鼠显示出较少的调节性 T 细胞和减少的抗炎 IL-10 量。因此，我们的结果表明 YB-1:Notch-3 轴在 SLE 中发挥保护作用，而 Notch-3 缺乏会加剧 SLE 表型。Faslpr/lprNotch3-/-) 表现出加重的狼疮表型，死亡率显着增加，淋巴器官增大和肾炎加重。此外，这些小鼠显示出较少的调节性 T 细胞和减少的抗炎 IL-10 量。因此，我们的结果表明 YB-1:Notch-3 轴在 SLE 中发挥保护作用，而 Notch-3 缺乏会加剧 SLE 表型。