We previously showed that alterations in mTOR pathway genes were correlated with response to rapalog therapy in metastatic renal cell carcinoma (mRCC), when the analysis focused on extremes of response. Herein, we expand on the prior cohort and examine genetic correlations with rapalog response in a dataset not selected for extremes of response. Tumors from 58 patients from the phase III trial of temsirolimus and 51 local patients with mRCC treated with rapalogs were studied. Somatic mutations were investigated using a targeted sequencing platform covering 27 genes. Clinical benefit (CB) was defined as patients with complete remission, partial response, or stable disease lasting at least 22 weeks. Mutational analyses focused on 5 mTOR pathway genes (TSC1, TSC2, MTOR, PTEN, PIK3CA) and 6 genes commonly mutated in RCC (BAP1, KDM5C, PBRM1 SETD2, TP53, and VHL). Among the 109 patients, 93 (85%) patients had clear cell histology, and 31 (28%) showed CB. Nine of 30 (30%) patients harboring mTOR pathway mutations in their tumor achieved CB versus 22 of 79 (28%) in the wild-type group. There was no distinct association between any individual or combination of mTOR pathway gene mutations and CB. Three of 7 patients with TSC1 mutations showed CB. In addition, none of the 6 genes commonly mutated in RCC showed a mutation pattern that correlated with CB. Overall, in this large and diverse population of patients with mRCC, there is no suggestion of a correlation between response to rapalog therapy and mutation status for mTOR pathway genes.

中文翻译：

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转移性肾细胞癌患者的突变和对 Rapalogs 的反应

我们之前表明，当分析侧重于极端反应时，mTOR 通路基因的改变与转移性肾细胞癌 (mRCC) 中对 rapalog 治疗的反应相关。在此，我们扩展了先前的队列，并在未选择极端响应的数据集中检查与 rapalog 响应的遗传相关性。研究了来自替西罗莫司 III 期试验的 58 名患者和 51 名接受雷帕类似物治疗的局部 mRCC 患者的肿瘤。使用覆盖 27 个基因的靶向测序平台研究体细胞突变。临床获益 (CB) 定义为完全缓解、部分缓解或疾病稳定持续至少 22 周的患者。突变分析集中在 5 个 mTOR 通路基因（TSC1、TSC2、MTOR、PTEN、PIK3CA）和 6 个在 RCC 中常见突变的基因（BAP1、KDM5C、PBRM1、SETD2、TP53、和 VHL）。在 109 名患者中，93 名 (85%) 患者具有透明细胞组织学，31 名 (28%) 显示 CB。在肿瘤中携带 mTOR 通路突变的 30 名患者中有 9 名 (30%) 获得了 CB，而在野生型组中则为 79 名 (28%) 中的 22 名。任何个体或 mTOR 通路基因突变的组合与 CB 之间没有明显关联。7 名 TSC1 突变患者中有 3 名显示 CB。此外，在 RCC 中常见突变的 6 个基因中没有一个显示与 CB 相关的突变模式。总体而言，在这个庞大且多样化的 mRCC 患者群体中，没有迹象表明对 rapalog 治疗的反应与 mTOR 通路基因的突变状态之间存在相关性。在肿瘤中携带 mTOR 通路突变的 30 名患者中有 9 名 (30%) 获得了 CB，而在野生型组中则为 79 名 (28%) 中的 22 名。任何个体或 mTOR 通路基因突变的组合与 CB 之间没有明显关联。7 名 TSC1 突变患者中有 3 名显示 CB。此外，在 RCC 中常见突变的 6 个基因中没有一个显示与 CB 相关的突变模式。总体而言，在这个庞大且多样化的 mRCC 患者群体中，没有迹象表明对 rapalog 治疗的反应与 mTOR 通路基因的突变状态之间存在相关性。在肿瘤中携带 mTOR 通路突变的 30 名患者中有 9 名 (30%) 获得了 CB，而在野生型组中则为 79 名 (28%) 中的 22 名。任何个体或 mTOR 通路基因突变的组合与 CB 之间没有明显关联。7 名 TSC1 突变患者中有 3 名显示 CB。此外，在 RCC 中常见突变的 6 个基因中没有一个显示与 CB 相关的突变模式。总体而言，在这个庞大且多样化的 mRCC 患者群体中，没有迹象表明对 rapalog 治疗的反应与 mTOR 通路基因的突变状态之间存在相关性。在 RCC 中通常发生突变的 6 个基因中没有一个显示出与 CB 相关的突变模式。总体而言，在这个庞大且多样化的 mRCC 患者群体中，没有迹象表明对 rapalog 治疗的反应与 mTOR 通路基因的突变状态之间存在相关性。在 RCC 中通常发生突变的 6 个基因中没有一个显示出与 CB 相关的突变模式。总体而言，在这个庞大且多样化的 mRCC 患者群体中，没有迹象表明对 rapalog 治疗的反应与 mTOR 通路基因的突变状态之间存在相关性。