The p53 pathway is a highly complex signaling network including several key regulators. HAUSP is a critical component of p53 pathway acting as a deubiquitinase for both p53 and its key repressor Mdm2. Here, we identified a novel HAUSP-interacting protein, Bat3, and found it was capable of inducing p53 stabilization and activation via a HAUSP-dependent mechanism, resulting in cell growth inhibition. Surprisingly, the deubiquitylating enzymatic activity of HAUSP was not required for this phenomenon. Co-immunoprecipitation showed that p53 coexisted in a complex with Bat3 and HAUSP in vivo, and HAUSP may serve as a binding mediator to enhance the interaction between p53 and Bat3. Further studies revealed that formation of this three-protein complex interfered with the binding of p53 to its proteasome receptor S5a and promoted the accumulation of p53 in nucleus. Notably, Mdm2 protein abundance is also regulated by Bat3 in the presence of HAUSP. Overexpression of Bat3 and HAUSP increases Mdm2 protein levels without influencing the p53-Mdm2 interaction and Mdm2-mediated p53 ubiquitination, indicating that Bat3-HAUSP-mediated protein stabilization is not specific to p53 and different mechanisms may be involved in Bat3-mediated regulation of p53-Mdm2 pathway. Together, our study unravels a novel mechanism by which p53 is stabilized and activated by HAUSP-mediated interaction with Bat3 and implies that Bat3 might function as a tumor suppressor through the stabilization of p53.

中文翻译：

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HLA-B相关转录本3（Bat3）以HAUSP依赖的方式稳定并激活p53。

p53途径是一个高度复杂的信号网络，包括多个关键调控因子。HAUSP是p53途径的关键组成部分，同时充当p53及其关键阻遏物Mdm2的去泛素酶。在这里，我们确定了一种新型的HAUSP相互作用蛋白Bat3，并发现它能够通过HAUSP依赖性机制诱导p53稳定和激活，从而抑制细胞生长。出乎意料的是，HAUSP的去泛素化酶活性对于该现象是不需要的。免疫共沉淀显示p53与Bat3和HAUSP在体内复合存在，并且HAUSP可以作为结合介体来增强p53和Bat3之间的相互作用。进一步的研究表明，这种三蛋白复合物的形成会干扰p53与其蛋白酶体受体S5a的结合，并促进p53在细胞核中的积累。值得注意的是，在HAUSP存在的情况下，Matm2蛋白的丰度也受Bat3的调节。Bat3和HAUSP的过度表达会增加Mdm2的蛋白水平，而不影响p53-Mdm2的相互作用和Mdm2介导的p53泛素化，这表明Bat3-HAUSP介导的蛋白稳定化对p53并不特异，并且Bat3介导的p53调控可能涉及不同的机制-Mdm2途径。总之，我们的研究揭示了通过HAUSP介导的与Bat3相互作用而稳定和激活p53的新机制，并暗示Bat3可能通过稳定p53发挥抑癌作用。在HAUSP存在的情况下，Matm2蛋白的丰度也受Bat3的调节。Bat3和HAUSP的过度表达会增加Mdm2的蛋白水平，而不影响p53-Mdm2的相互作用和Mdm2介导的p53泛素化，这表明Bat3-HAUSP介导的蛋白稳定化对p53并不特异，并且Bat3介导的p53调控可能涉及不同的机制-Mdm2途径。总之，我们的研究揭示了通过HAUSP介导的与Bat3的相互作用来稳定和激活p53的新机制，并暗示Bat3可能通过稳定p53发挥抑癌作用。在HAUSP存在的情况下，Matm2蛋白的丰度也受Bat3的调节。Bat3和HAUSP的过度表达会增加Mdm2的蛋白水平，而不会影响p53-Mdm2的相互作用和Mdm2介导的p53泛素化，表明Bat3-HAUSP介导的蛋白稳定化对p53并不特异，并且Bat3介导的p53调节可能涉及不同的机制-Mdm2途径。总之，我们的研究揭示了通过HAUSP介导的与Bat3的相互作用来稳定和激活p53的新机制，并暗示Bat3可能通过稳定p53发挥抑癌作用。这表明Bat3-HAUSP介导的蛋白质稳定不是p53特异的，并且Bat3介导的p53-Mdm2途径调控可能涉及不同的机制。总之，我们的研究揭示了通过HAUSP介导的与Bat3的相互作用来稳定和激活p53的新机制，并暗示Bat3可能通过稳定p53发挥抑癌作用。这表明Bat3-HAUSP介导的蛋白质稳定不是p53特异的，并且Bat3介导的p53-Mdm2途径调控可能涉及不同的机制。总之，我们的研究揭示了通过HAUSP介导的与Bat3的相互作用来稳定和激活p53的新机制，并暗示Bat3可能通过稳定p53发挥抑癌作用。