The MYC transcription factor plays a key role in cell growth control. Enhanced MYC protein stability has been found to promote tumorigenesis. Thus, understanding how MYC stability is controlled may have significant implications for revealing MYC-driven growth regulatory mechanisms in physiological and pathological processes. Our previous work identified the histone lysine methyltransferase Nuclear Receptor Binding SET Domain protein 3 (NSD3) as a MYC modulator. NSD3S, a non-catalytic isoform of NSD3 with oncogenic activity, appears to bind, stabilize, and activate the transcriptional activity of MYC. However, the mechanism by which NSD3S stabilizes MYC remains to be elucidated. To uncover the nature of the interaction and the underlying mechanism of MYC regulation by NSD3S, we characterized the binding interface between both proteins by narrowing the interface to a 15 amino acid region in NSD3S that is partially required for MYC regulation. Mechanistically, NSD3S binds to MYC and reduces the association of F-box and WD repeat domain containing 7 (FBXW7) with MYC, which results in suppression of FBXW7-mediated proteasomal degradation of MYC and an increase in MYC protein half-life. These results support a critical role for NSD3S in the regulation of MYC function and provide a novel mechanism for NSD3S oncogenic function through inhibition of FBXW7-mediated degradation of MYC.

中文翻译：

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NSD3S 通过阻碍 MYC 与 FBXW7 的交互来稳定 MYC。

MYC 转录因子在细胞生长控制中起着关键作用。已发现增强的 MYC 蛋白稳定性可促进肿瘤发生。因此，了解如何控制 MYC 稳定性可能对揭示生理和病理过程中 MYC 驱动的生长调节机制具有重要意义。我们之前的工作将组蛋白赖氨酸甲基转移酶核受体结合 SET 域蛋白 3 (NSD3) 鉴定为 MYC 调节剂。NSD3S 是一种具有致癌活性的 NSD3 的非催化同种型，似乎可以结合、稳定和激活 MYC 的转录活性。然而，NSD3S 稳定 MYC 的机制仍有待阐明。为了揭示 NSD3S 相互作用的本质和 MYC 调节的潜在机制，我们通过将界面缩小到 NSD3S 中的 15 个氨基酸区域来表征两种蛋白质之间的结合界面，这是 MYC 调节部分需要的。从机制上讲，NSD3S 与 MYC 结合并减少 F-box 和含有 7 的 WD 重复结构域 (FBXW7) 与 MYC 的关联，这导致抑制 FBXW7 介导的 MYC 蛋白酶体降解和 MYC 蛋白半衰期的增加。这些结果支持 NSD3S 在调节 MYC 功能中的关键作用，并通过抑制 FBXW7 介导的 MYC 降解为 NSD3S 致癌功能提供了一种新机制。这导致抑制 FBXW7 介导的 MYC 蛋白酶体降解和增加 MYC 蛋白半衰期。这些结果支持 NSD3S 在调节 MYC 功能中的关键作用，并通过抑制 FBXW7 介导的 MYC 降解为 NSD3S 致癌功能提供了一种新机制。这导致抑制 FBXW7 介导的 MYC 蛋白酶体降解和增加 MYC 蛋白半衰期。这些结果支持 NSD3S 在调节 MYC 功能中的关键作用，并通过抑制 FBXW7 介导的 MYC 降解为 NSD3S 致癌功能提供了一种新机制。