KRAS- and BRAF-mutant tumors are often dependent on MAPK signaling for proliferation and survival and thus sensitive to MAPK pathway inhibitors. However, clinical studies have shown that MEK inhibitors are not uniformly effective in these cancers indicating that mutational status of these oncogenes does not accurately capture MAPK pathway activity. A number of transcripts are regulated by this pathway and are recurrently identified in genome-based MAPK transcriptional signatures. To test whether the transcriptional output of only 10 of these targets could quantify MAPK pathway activity with potential predictive or prognostic clinical utility, we created a MAPK Pathway Activity Score (MPAS) derived from aggregated gene expression. In vitro, MPAS predicted sensitivity to MAPK inhibitors in multiple cell lines, comparable to or better than larger genome-based statistical models. Bridging in vitro studies and clinical samples, median MPAS from a given tumor type correlated with cobimetinib (MEK inhibitor) sensitivity of cancer cell lines originating from the same tissue type. Retrospective analyses of clinical datasets showed that MPAS was associated with the sensitivity of melanomas to vemurafenib (HR: 0.596) and negatively prognostic of overall or progression-free survival in both adjuvant and metastatic CRC (HR: 1.5 and 1.4), adrenal cancer (HR: 1.7), and HER2+ breast cancer (HR: 1.6). MPAS thus demonstrates potential clinical utility that warrants further exploration.

KRAS-和BRAF突变的肿瘤通常依赖于MAPK信号的增殖和存活，因此对MAPK途径抑制剂敏感。但是，临床研究表明，MEK抑制剂在这些癌症中并非均一地有效，表明这些致癌基因的突变状态不能准确捕获MAPK途径的活性。许多转录物受此途径调控，并在基于基因组的MAPK转录信号特征中被反复鉴定。为了测试这些靶标中只有10个的转录输出是否可以量化具有潜在预测或预后临床意义的MAPK通路活性，我们创建了一个从聚合基因表达中得出的MAPK通路活性评分（MPAS）。在体外，MPAS可以预测多种细胞系对MAPK抑制剂的敏感性，可与甚至更大的基于基因组的统计模型进行比较。桥接体外研究和临床样本，来自给定肿瘤类型的中位MPAS与源自同一组织类型的癌细胞系的Cobimetinib（MEK抑制剂）敏感性相关。临床数据的回顾性分析显示，MPAS与黑色素瘤对维罗非尼的敏感性相关（HR：0.596），在辅助和转移性CRC（HR：1.5和1.4），肾上腺癌（HR）中对总体生存或无进展生存期均具有负预后：1.7）和HER2 +乳腺癌（HR：1.6）。因此，MPAS具有潜在的临床实用性，值得进一步探索。给定肿瘤类型的中位MPAS与源自相同组织类型的癌细胞系的Cobimetinib（MEK抑制剂）敏感性相关。临床数据的回顾性分析显示，MPAS与黑色素瘤对维罗非尼的敏感性相关（HR：0.596），在辅助和转移性CRC（HR：1.5和1.4），肾上腺癌（HR）中对总体生存或无进展生存期均具有负预后：1.7）和HER2 +乳腺癌（HR：1.6）。因此，MPAS具有潜在的临床实用性，值得进一步探索。给定肿瘤类型的中位MPAS与源自相同组织类型的癌细胞系的Cobimetinib（MEK抑制剂）敏感性相关。临床数据的回顾性分析显示，MPAS与黑色素瘤对维罗非尼的敏感性相关（HR：0.596），在辅助和转移性CRC（HR：1.5和1.4），肾上腺癌（HR）中对总体生存或无进展生存期均具有负预后：1.7）和HER2 +乳腺癌（HR：1.6）。因此，MPAS具有潜在的临床实用性，值得进一步探索。肾上腺癌（HR：1.7）和HER2 +乳腺癌（HR：1.6）。因此，MPAS具有潜在的临床实用性，值得进一步探索。肾上腺癌（HR：1.7）和HER2 +乳腺癌（HR：1.6）。因此，MPAS具有潜在的临床实用性，值得进一步探索。