Abstract Introduction Serine/threonine kinase 11 (LKB1/STK11) is one of the most mutated genes in NSCLC accounting for approximately one-third of cases and its activity is impaired in approximately half of KRAS-mutated NSCLC. At present, these patients cannot benefit from any specific therapy. Methods Through CRISPR/Cas9 technology, we systematically deleted LKB1 in both wild-type (WT) and KRAS-mutated human NSCLC cells. By using these isogenic systems together with genetically engineered mouse models we investigated the cell response to ERK inhibitors both in vitro and in vivo. Results In all the systems used here, the loss of LKB1 creates vulnerability and renders these cells particularly sensitive to ERK inhibitors both in vitro and in vivo. The same cells expressing a WT LKB1 poorly respond to these drugs. At the molecular level, in the absence of LKB1, ERK inhibitors induced a marked inhibition of p90 ribosomal S6 kinase activation, which in turn abolished S6 protein activation, promoting the cytotoxic effect. Conclusions This work shows that ERK inhibitors are effective in LKB1 and LKB1/KRAS-mutated tumors, thus offering a therapeutic strategy for this prognostically unfavorable subgroup of patients. Because ERK inhibitors are already in clinical development, our findings could be easily translatable to the clinic. Importantly, the lack of effect in cells expressing WT LKB1, predicts that treatment of LKB1-mutated tumors with ERK inhibitors should have a favorable toxicity profile.

中文翻译：

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LKB1 缺陷使非小细胞肺癌细胞对 ERK 抑制剂敏感。

摘要 介绍丝氨酸/苏氨酸激酶11 (LKB1/STK11) 是NSCLC 中突变最多的基因之一，约占NSCLC 病例的三分之一，其活性在大约一半的KRAS 突变NSCLC 中受损。目前，这些患者无法从任何特定治疗中受益。方法通过 CRISPR/Cas9 技术，我们系统地删除了野生型 (WT) 和 KRAS 突变的人类 NSCLC 细胞中的 LKB1。通过将这些同基因系统与基因工程小鼠模型一起使用，我们在体外和体内研究了细胞对 ERK 抑制剂的反应。结果在此处使用的所有系统中，LKB1 的缺失造成脆弱性并使这些细胞对体外和体内的 ERK 抑制剂特别敏感。表达 WT LKB1 的相同细胞对这些药物反应不佳。在分子水平上，在没有 LKB1 的情况下，ERK 抑制剂显着抑制了 p90 核糖体 S6 激酶的激活，这反过来又取消了 S6 蛋白的激活，促进了细胞毒性作用。结论 这项工作表明 ERK 抑制剂对 LKB1 和 LKB1/KRAS 突变的肿瘤有效，从而为这一预后不良的患者亚组提供了治疗策略。由于 ERK 抑制剂已经处于临床开发阶段，我们的研究结果很容易转化为临床。重要的是，在表达 WT LKB1 的细胞中缺乏作用，预示着用 ERK 抑制剂治疗 LKB1 突变的肿瘤应该具有有利的毒性特征。结论 这项工作表明 ERK 抑制剂对 LKB1 和 LKB1/KRAS 突变的肿瘤有效，从而为这一预后不良的患者亚组提供了治疗策略。由于 ERK 抑制剂已经处于临床开发阶段，我们的研究结果很容易转化为临床。重要的是，在表达 WT LKB1 的细胞中缺乏作用，预示着用 ERK 抑制剂治疗 LKB1 突变的肿瘤应该具有有利的毒性特征。结论 这项工作表明 ERK 抑制剂对 LKB1 和 LKB1/KRAS 突变的肿瘤有效，从而为这一预后不良的患者亚组提供了治疗策略。由于 ERK 抑制剂已经处于临床开发阶段，我们的研究结果很容易转化为临床。重要的是，在表达 WT LKB1 的细胞中缺乏作用，预示着用 ERK 抑制剂治疗 LKB1 突变的肿瘤应该具有有利的毒性特征。