Objective To compare the efficacy and safety of first line treatments for patients with advanced epidermal growth factor receptor (EGFR) mutated non-small cell lung cancer (NSCLC).
Design Systematic review and network meta-analysis.
Data sources PubMed, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials, ClinicalTrials.gov, and several international conference databases, from inception to 20 May 2019.
Eligibility criteria for selecting studies Published and unpublished randomised controlled trials comparing two or more treatments in the first line setting for patients with advanced EGFR mutated NSCLC were included in a bayesian network meta-analysis. Eligible studies reported at least one of the following clinical outcome measures: progression free survival, overall survival, objective response rate, and adverse events of grade 3 or higher.
Results 18 eligible trials involved 4628 patients and 12 treatments: EGFR tyrosine kinase inhibitors (TKIs; osimertinib, dacomitinib, afatinib, erlotinib, gefitinib, and icotinib), pemetrexed based chemotherapy, pemetrexed free chemotherapy, and combination treatments (afatinib plus cetuximab, erlotinib plus bevacizumab, gefitinib plus pemetrexed based chemotherapy, and gefitinib plus pemetrexed). Consistent with gefitinib plus pemetrexed based chemotherapy (hazard ratio 0.95, 95% credible interval 0.72 to 1.24), osimertinib showed the most favourable progression free survival, with significant differences versus dacomitinib (0.74, 0.55 to 1.00), afatinib (0.52, 0.40 to 0.68), erlotinib (0.48, 0.40 to 0.57), gefitinib (0.44, 0.37 to 0.52), icotinib (0.39, 0.24 to 0.62), pemetrexed based chemotherapy (0.24, 0.17 to 0.33), pemetrexed free chemotherapy (0.16, 0.13 to 0.20), afatinib plus cetuximab (0.44, 0.28 to 0.71), and gefitinib plus pemetrexed (0.65, 0.46 to 0.92). Osimertinib and gefitinib plus pemetrexed based chemotherapy were also consistent (0.94, 0.66 to 1.35) in providing the best overall survival benefit. Combination treatments caused more toxicity in general, especially erlotinib plus bevacizumab, which caused the most adverse events of grade 3 or higher. Different toxicity spectrums were revealed for individual EGFR-TKIs. Subgroup analyses by the two most common EGFR mutation types indicated that osimertinib was associated with the best progression free survival in patients with the exon 19 deletion, and gefitinib plus pemetrexed based chemotherapy was associated with the best progression free survival in patients with the Leu858Arg mutation.
Conclusions These results indicate that osimertinib and gefitinib plus pemetrexed based chemotherapy were associated with the best progression free survival and overall survival benefits for patients with advanced EGFR mutated NSCLC, compared with other first line treatments. The treatments resulting in the best progression free survival for patients with the exon 19 deletion and Leu858Arg mutations were osimertinib and gefitinib plus pemetrexed based chemotherapy, respectively.
Systematic review registration PROSPERO CRD42018111954.

目的比较一线治疗对晚期表皮生长因子受体（EGFR）突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。
设计系统的审查和网络荟萃分析。
数据来源从成立到2019年5月20日，包括PubMed，Embase，Cochrane对照试验中央注册簿，ClinicalTrials.gov和多个国际会议数据库
。选择研究的资格标准贝叶斯网络荟萃分析包括已发表和未发表的比较一线治疗中晚期EGFR突变NSCLC患者的两种或两种以上治疗的随机对照试验。合格的研究报告了至少一种以下临床结果指标：无进展生存期，总体生存期，客观缓解率以及3级或更高级别的不良事件。
结果18项合格试验涉及4628例患者和12种治疗方法：EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI；奥西替尼，达科替尼，阿法替尼，厄洛替尼，吉非替尼和艾考替尼），基于培美曲塞的化疗，培美曲塞的免费化疗以及联合治疗（阿法替尼加西妥珠单抗， ，吉非替尼加培美曲塞为基础的化疗，以及吉非替尼加培美曲塞为基础的化疗）。与吉非替尼加培美曲塞为基础的化疗一致（危险比0.95，95％可信区间0.72至1.24），奥西替尼显示出最有利的无进展生存期，与达科替尼（0.74，0.55至1.00），阿法替尼（0.52，0.40至0.68）显着差异），厄洛替尼（0.48，0.40至0.57），吉非替尼（0.44，0.37至0.52），艾克替尼（0.39，0.24至0.62），培美曲塞为基础的化疗（0.24，0.17至0.33），培美曲塞免费化疗（0。16、0.13至0.20），阿法替尼加西妥昔单抗（0.44，0.28至0.71）和吉非替尼加培美曲塞（0.65，0.46至0.92）。奥西替尼和吉非替尼加以培美曲塞为基础的化疗在提供最佳总体生存获益方面也一直保持一致（0.94、0.66至1.35）。一般而言，联合治疗会引起更大的毒性，尤其是厄洛替尼加贝伐单抗，这会引起3级或更高级别的最严重不良事件。对于单个EGFR-TKI，揭示了不同的毒性谱。通过两种最常见的EGFR突变类型的亚组分析表明，奥西替尼与外显子19缺失患者的最佳无进展生存相关，吉非替尼加培美曲塞的化疗与Leu858Arg突变的患者最佳无进展生存相关。阿法替尼加西妥昔单抗（0.44，0.28至0.71）和吉非替尼加培美曲塞（0.65，0.46至0.92）。奥西替尼和吉非替尼加以培美曲塞为基础的化疗在提供最佳总体生存获益方面也一直保持一致（0.94、0.66至1.35）。一般而言，联合治疗会引起更大的毒性，尤其是厄洛替尼加贝伐单抗，这会引起3级或更高级别的最严重不良事件。对于单个EGFR-TKI，揭示了不同的毒性谱。通过两种最常见的EGFR突变类型的亚组分析表明，奥西替尼与外显子19缺失患者的最佳无进展生存相关，吉非替尼加培美曲塞的化疗与Leu858Arg突变的患者最佳无进展生存相关。阿法替尼加西妥昔单抗（0.44，0.28至0.71）和吉非替尼加培美曲塞（0.65，0.46至0.92）。奥西替尼和吉非替尼加以培美曲塞为基础的化疗在提供最佳总体生存获益方面也一直保持一致（0.94、0.66至1.35）。一般而言，联合治疗会引起更大的毒性，尤其是厄洛替尼加贝伐单抗，这会引起3级或更高级别的最严重不良事件。对于单个EGFR-TKI，揭示了不同的毒性谱。通过两种最常见的EGFR突变类型的亚组分析表明，奥西替尼与外显子19缺失患者的最佳无进展生存相关，吉非替尼加培美曲塞的化疗与Leu858Arg突变的患者最佳无进展生存相关。46至0.92）。奥西替尼和吉非替尼加以培美曲塞为基础的化疗在提供最佳总体生存获益方面也一直保持一致（0.94、0.66至1.35）。一般而言，联合治疗会引起更大的毒性，尤其是厄洛替尼加贝伐单抗，这会引起3级或更高级别的最严重不良事件。对于单个EGFR-TKI，揭示了不同的毒性谱。通过两种最常见的EGFR突变类型的亚组分析表明，奥西替尼与外显子19缺失患者的最佳无进展生存相关，吉非替尼加培美曲塞的化疗与Leu858Arg突变的患者最佳无进展生存相关。46至0.92）。奥西替尼和吉非替尼加以培美曲塞为基础的化疗在提供最佳总体生存获益方面也一直保持一致（0.94、0.66至1.35）。一般而言，联合治疗会引起更大的毒性，尤其是厄洛替尼加贝伐单抗，这会引起3级或更高级别的最严重不良事件。对于单个EGFR-TKI，揭示了不同的毒性谱。通过两种最常见的EGFR突变类型的亚组分析表明，奥西替尼与外显子19缺失患者的最佳无进展生存相关，吉非替尼加培美曲塞的化疗与Leu858Arg突变的患者最佳无进展生存相关。35）提供最佳的整体生存效益。一般而言，联合治疗会引起更大的毒性，尤其是厄洛替尼加贝伐单抗，这会引起3级或更高级别的最严重不良事件。对于单个EGFR-TKI，揭示了不同的毒性谱。通过两种最常见的EGFR突变类型的亚组分析表明，奥西替尼与外显子19缺失患者的最佳无进展生存相关，吉非替尼加培美曲塞的化疗与Leu858Arg突变的患者最佳无进展生存相关。35）提供最佳的整体生存效益。一般而言，联合治疗会引起更大的毒性，尤其是厄洛替尼加贝伐单抗，这会引起3级或更高级别的最严重不良事件。对于单个EGFR-TKI，揭示了不同的毒性谱。通过两种最常见的EGFR突变类型的亚组分析表明，奥西替尼与外显子19缺失患者的最佳无进展生存相关，吉非替尼加培美曲塞的化疗与Leu858Arg突变的患者最佳无进展生存相关。
结论这些结果表明，与其他一线治疗相比，晚期EGFR突变NSCLC患者的奥西替尼和吉非替尼加培美曲塞为基础的化疗与最佳无进展生存期和总体生存期获益相关。导致外显子19缺失和Leu858Arg突变的患者获得最佳无进展生存的治疗方法分别是奥西替尼和吉非替尼加培美曲塞为基础的化疗。
系统审查注册PROSPERO CRD42018111954。