Many gut functions are attuned to circadian rhythm. Intestinal group 3 innate lymphoid cells (ILC3s) include NKp46+ and NKp46- subsets, which are RORγt dependent and provide mucosal defense through secretion of interleukin-22 (IL-22) and IL-17. Because ILC3s highly express some key circadian clock genes, we investigated whether ILC3s are also attuned to circadian rhythm. We noted circadian oscillations in the expression of clock and cytokine genes, such as REV-ERBα, IL-22, and IL-17, whereas acute disruption of the circadian rhythm affected cytokine secretion by ILC3s. Because of prominent and rhythmic expression of REV-ERBα in ILC3s, we also investigated the impact of constitutive deletion of REV-ERBα, which has been previously shown to inhibit the expression of a RORγt repressor, NFIL3, while also directly antagonizing DNA binding of RORγt. Development of the NKp46+ ILC3 subset was markedly impaired, with reduced cell numbers, RORγt expression, and IL-22 production in REV-ERBα-deficient mice. The NKp46- ILC3 subsets developed normally, potentially due to compensatory expression of other clock genes, but IL-17 secretion paradoxically increased, probably because RORγt was not antagonized by REV-ERBα. We conclude that ILC3s are attuned to circadian rhythm, but clock regulator REV-ERBα also has circadian-independent impacts on ILC3 development and functions due to its roles in the regulation of RORγt.

中文翻译：

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分子钟对 3 型先天淋巴细胞的昼夜节律依赖性和昼夜节律独立影响。

许多肠道功能都与昼夜节律相协调。肠道第 3 组先天淋巴细胞 (ILC3) 包括 NKp46+ 和 NKp46- 亚群，它们是 RORγt 依赖性的，并通过分泌白细胞介素 22 (IL-22) 和 IL-17 提供粘膜防御。因为 ILC3s 高度表达一些关键的生物钟基因，我们研究了 ILC3s 是否也与昼夜节律相协调。我们注意到时钟和细胞因子基因（如 REV-ERBα、IL-22 和 IL-17）表达的昼夜节律振荡，而昼夜节律的急性破坏影响了 ILC3 的细胞因子分泌。由于 ILC3s 中 REV-ERBα 的显着和有节奏的表达，我们还研究了 REV-ERBα 的组成性缺失的影响，此前已表明 REV-ERBα 抑制 RORγt 阻遏物 NFIL3 的表达，同时也直接拮抗 RORγt 的 DNA 结合. NKp46+ ILC3 亚群的发育明显受损，REV-ERBα 缺陷小鼠的细胞数量、RORγt 表达和 IL-22 产生减少。NKp46-ILC3 亚群发育正常，可能是由于其他时钟基因的代偿性表达，但 IL-17 分泌反而增加，可能是因为 RORγt 没有被 REV-ERBα 拮抗。我们得出结论，ILC3s 与昼夜节律相协调，但时钟调节器 REV-ERBα 由于其在调节 RORγt 中的作用，也对 ILC3 的发育和功能具有独立于昼夜节律的影响。但 IL-17 分泌反而增加，可能是因为 RORγt 没有被 REV-ERBα 拮抗。我们得出结论，ILC3s 与昼夜节律相协调，但时钟调节器 REV-ERBα 由于其在调节 RORγt 中的作用，也对 ILC3 的发育和功能具有独立于昼夜节律的影响。但 IL-17 分泌反而增加，可能是因为 RORγt 没有被 REV-ERBα 拮抗。我们得出结论，ILC3s 与昼夜节律相协调，但时钟调节器 REV-ERBα 由于其在调节 RORγt 中的作用，也对 ILC3 的发育和功能具有独立于昼夜节律的影响。