There continues to be a major need for more effective inflammatory bowel disease (IBD) therapies. IL-13Rα2 is a decoy receptor that binds the cytokine IL-13 with high affinity and diminishes its STAT6-mediated effector functions. Previously, we found that IL-13Rα2 was necessary for IBD in mice deficient in the anti-inflammatory cytokine IL-10. Here, we tested for the first time a therapeutic antibody specifically targeting IL-13Rα2. We also used the antibody and Il13ra2-/- mice to dissect the role of IL-13Rα2 in IBD pathogenesis and recovery. Il13ra2-/- mice were modestly protected from induction of dextran sodium sulfate (DSS)-induced colitis. Following a 7-day recovery period, Il13ra2-/- mice or wild-type mice administered the IL-13Rα2-neutralizing antibody had significantly improved colon health compared to control mice. Neutralizing IL-13Rα2 to increase IL-13 bioavailability promoted resolution of IBD even if neutralization occurred only during recovery. To link our observations in mice to a large human cohort, we conducted a phenome-wide association study of a more active variant of IL-13 (R130Q) that has reduced affinity for IL-13Rα2. Human subjects carrying R130Q reported a lower risk for Crohn's disease. Our findings endorse moving anti-IL-13Rα2 into preclinical drug development with the goal of accelerating recovery and maintaining remission in Crohn's disease patients.

中文翻译：

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抗 IL-13Rα2 疗法可促进炎症性肠病小鼠模型的恢复。

仍然迫切需要更有效的炎症性肠病 (IBD) 疗法。IL-13Rα2 是一种诱饵受体，它以高亲和力结合细胞因子 IL-13 并削弱其 STAT6 介导的效应子功能。以前，我们发现 IL-13Rα2 对于缺乏抗炎细胞因子 IL-10 的小鼠的 IBD 是必需的。在这里，我们首次测试了一种特异性靶向 IL-13Rα2 的治疗性抗体。我们还使用抗体和 Il13ra2-/- 小鼠来剖析 IL-13Rα2 在 IBD 发病机制和恢复中的作用。Il13ra2-/- 小鼠受到适度保护，免受葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导的结肠炎的诱导。在 7 天的恢复期后，与对照小鼠相比，施用 IL-13Rα2 中和抗体的 Il13ra2-/- 小鼠或野生型小鼠的结肠健康状况显着改善。中和 IL-13Rα2 以增加 IL-13 的生物利用度促进 IBD 的解决，即使中和仅发生在恢复期间。为了将我们在小鼠中的观察结果与大型人类队列联系起来，我们对一种更活跃的 IL-13 (R130Q) 变体进行了一项现象级关联研究，该变体降低了对 IL-13Rα2 的亲和力。携带 R130Q 的人类受试者报告克罗恩病的风险较低。我们的研究结果支持将抗 IL-13Rα2 转入临床前药物开发，以加速克罗恩病患者的康复和维持缓解。我们对一种更活跃的 IL-13 (R130Q) 变体进行了一项现象级关联研究，该变体对 IL-13Rα2 的亲和力降低。携带 R130Q 的人类受试者报告克罗恩病的风险较低。我们的研究结果支持将抗 IL-13Rα2 转入临床前药物开发，以加速克罗恩病患者的康复和维持缓解。我们对一种更活跃的 IL-13 (R130Q) 变体进行了一项现象级关联研究，该变体对 IL-13Rα2 的亲和力降低。携带 R130Q 的人类受试者报告克罗恩病的风险较低。我们的研究结果支持将抗 IL-13Rα2 转入临床前药物开发，以加速克罗恩病患者的康复和维持缓解。