Sestrin 3 (Sesn3) belongs to the three‐member sestrin protein family. Sestrins have been implicated in antioxidative stress, adenosine monophosphate–activated protein kinase and mammalian target of rapamycin signal transduction, and metabolic homeostasis. However, the role of Sesn3 in the development of nonalcoholic steatohepatitis (NASH) has not been previously studied. In this work, we generated Sesn3 whole‐body knockout and liver‐specific transgenic mice to investigate the hepatic function of Sesn3 in diet‐induced NASH. With only 4 weeks of dietary treatment, Sesn3 knockout mice developed severe NASH phenotype as characterized by hepatic steatosis, inflammation, and fibrosis. Strikingly, after 8‐week feeding with a NASH‐inducing diet, Sesn3 transgenic mice were largely protected against NASH development. Transcriptomic analysis revealed that multiple extracellular matrix–related processes were up‐regulated, including transforming growth factor β (TGF‐β) signaling and collagen production. Further biochemical and cell biological analyses have illustrated a critical control of the TGF‐β–mothers against decapentaplegic homolog (Smad) pathway by Sesn3 at the TGF‐β receptor and Smad3 levels. First, Sesn3 inhibits the TGF‐β receptor through an interaction with Smad7; second, Sesn3 directly inhibits the Smad3 function through protein–protein interaction and cytosolic retention. Conclusion: Sesn3 is a critical regulator of the extracellular matrix and hepatic fibrosis by suppression of TGF‐β–Smad3 signaling.

中文翻译：

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Sesn3 通过抑制 TGFβ 信号转导保护小鼠免受饮食诱导的非酒精性脂肪性肝炎

Sestrin 3 (Sesn3) 属于三成员 sestrin 蛋白家族。Sestrins 与抗氧化应激、一磷酸腺苷活化蛋白激酶和哺乳动物雷帕霉素信号转导靶标以及代谢稳态有关。然而，Sesn3 在非酒精性脂肪性肝炎 (NASH) 发展中的作用以前没有被研究过。在这项工作中，我们生成了 Sesn3 全身敲除小鼠和肝脏特异性转基因小鼠，以研究 Sesn3 在饮食诱导的 NASH 中的肝功能。仅经过 4 周的饮食治疗，Sesn3 基因敲除小鼠就出现了以肝脂肪变性、炎症和纤维化为特征的严重 NASH 表型。引人注目的是，在用 NASH 诱导饮食喂养 8 周后，Sesn3 转基因小鼠在很大程度上受到保护，免受 NASH 的发展。转录组学分析显示，多个细胞外基质相关过程被上调，包括转化生长因子 β (TGF-β) 信号传导和胶原蛋白生成。进一步的生化和细胞生物学分析表明，Sesn3 在 TGF-β 受体和 Smad3 水平上对 TGF-β-mothers 对 decappentaplegic 同源物 (Smad) 途径的关键控制。首先，Sesn3 通过与 Smad7 的相互作用抑制 TGF-β 受体；其次，Sesn3 通过蛋白质-蛋白质相互作用和胞质滞留直接抑制 Smad3 功能。结论：Sesn3 通过抑制 TGF-β-Smad3 信号传导，是细胞外基质和肝纤维化的关键调节因子。进一步的生化和细胞生物学分析表明，Sesn3 在 TGF-β 受体和 Smad3 水平上对 TGF-β-mothers 对 decappentaplegic 同源物 (Smad) 途径的关键控制。首先，Sesn3 通过与 Smad7 的相互作用抑制 TGF-β 受体；其次，Sesn3 通过蛋白质-蛋白质相互作用和胞质滞留直接抑制 Smad3 功能。结论：Sesn3 通过抑制 TGF-β-Smad3 信号传导，是细胞外基质和肝纤维化的关键调节因子。进一步的生化和细胞生物学分析表明，Sesn3 在 TGF-β 受体和 Smad3 水平上对 TGF-β-mothers 对 decappentaplegic 同源物 (Smad) 途径的关键控制。首先，Sesn3 通过与 Smad7 的相互作用抑制 TGF-β 受体；其次，Sesn3 通过蛋白质-蛋白质相互作用和胞质滞留直接抑制 Smad3 功能。结论：Sesn3 通过抑制 TGF-β-Smad3 信号传导，是细胞外基质和肝纤维化的关键调节因子。Sesn3 通过蛋白质-蛋白质相互作用和胞质滞留直接抑制 Smad3 功能。结论：Sesn3 通过抑制 TGF-β-Smad3 信号传导，是细胞外基质和肝纤维化的关键调节因子。Sesn3 通过蛋白质-蛋白质相互作用和胞质滞留直接抑制 Smad3 功能。结论：Sesn3 通过抑制 TGF-β-Smad3 信号传导，是细胞外基质和肝纤维化的关键调节因子。