BACKGROUND Diagnosis of primary immunodeficiencies (PIDs) is complex and cumbersome yet important for the clinical management of the disease. Exome sequencing may provide a genetic diagnosis in a significant number of patients in a single genetic test. METHODS In May 2013, we implemented exome sequencing in routine diagnostics for patients suffering from PIDs. This study reports the clinical utility and diagnostic yield for a heterogeneous group of 254 consecutively referred PID patients from 249 families. For the majority of patients, the clinical diagnosis was based on clinical criteria including rare and/or unusual severe bacterial, viral, or fungal infections, sometimes accompanied by autoimmune manifestations. Functional immune defects were interpreted in the context of aberrant immune cell populations, aberrant antibody levels, or combinations of these factors. RESULTS For 62 patients (24%), exome sequencing identified pathogenic variants in well-established PID genes. An exome-wide analysis diagnosed 10 additional patients (4%), providing diagnoses for 72 patients (28%) from 68 families altogether. The genetic diagnosis directly indicated novel treatment options for 25 patients that received a diagnosis (34%). CONCLUSION Exome sequencing as a first-tier test for PIDs granted a diagnosis for 28% of patients. Importantly, molecularly defined diagnoses indicated altered therapeutic options in 34% of cases. In addition, exome sequencing harbors advantages over gene panels as a truly generic test for all genetic diseases, including in silico extension of existing gene lists and re-analysis of existing data.

中文翻译：

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常规诊断中的外显子组测序：254 名原发性免疫缺陷患者的通用测试。

背景原发性免疫缺陷（PID）的诊断复杂且繁琐，但对于疾病的临床管理很重要。外显子组测序可以在单个基因测试中为大量患者提供基因诊断。方法 2013 年 5 月，我们在 PID 患者的常规诊断中实施了外显子组测序。本研究报告了来自 249 个家庭的 254 名连续转诊的 PID 患者的异质组的临床效用和诊断率。对于大多数患者，临床诊断基于临床标准，包括罕见和/或不寻常的严重细菌、病毒或真菌感染，有时伴有自身免疫表现。功能性免疫缺陷在异常免疫细胞群、异常抗体水平、或这些因素的组合。结果 对于 62 名患者 (24%)，外显子组测序确定了完善的 PID 基因中的致病变异。一项全外显子组分析诊断出另外 10 名患者 (4%)，总共为来自 68 个家族的 72 名患者 (28%) 提供了诊断。基因诊断直接为 25 名接受诊断的患者 (34%) 指明了新的治疗选择。结论 外显子组测序作为 PID 的一级测试，为 28% 的患者提供了诊断。重要的是，分子定义的诊断表明在 34% 的病例中改变了治疗选择。此外，外显子组测序具有优于基因组的优势，作为所有遗传疾病的真正通用测试，包括现有基因列表的计算机扩展和现有数据的重新分析。外显子组测序鉴定了完善的 PID 基因中的致病变异。一项全外显子组分析诊断出另外 10 名患者 (4%)，总共为来自 68 个家族的 72 名患者 (28%) 提供了诊断。基因诊断直接为 25 名接受诊断的患者 (34%) 指明了新的治疗选择。结论 外显子组测序作为 PID 的第一级测试，为 28% 的患者提供了诊断。重要的是，分子定义的诊断表明在 34% 的病例中改变了治疗选择。此外，外显子组测序具有优于基因组的优势，作为所有遗传疾病的真正通用测试，包括现有基因列表的计算机扩展和现有数据的重新分析。外显子组测序鉴定了完善的 PID 基因中的致病变异。一项全外显子组分析诊断出另外 10 名患者 (4%)，总共为来自 68 个家族的 72 名患者 (28%) 提供了诊断。基因诊断直接为 25 名接受诊断的患者 (34%) 指明了新的治疗选择。结论 外显子组测序作为 PID 的一级测试，为 28% 的患者提供了诊断。重要的是，分子定义的诊断表明在 34% 的病例中改变了治疗选择。此外，外显子组测序具有优于基因组的优势，作为所有遗传疾病的真正通用测试，包括现有基因列表的计算机扩展和现有数据的重新分析。共为68个家庭的72名患者（28%）提供诊断。基因诊断直接为 25 名接受诊断的患者 (34%) 指明了新的治疗选择。结论 外显子组测序作为 PID 的一级测试，为 28% 的患者提供了诊断。重要的是，分子定义的诊断表明在 34% 的病例中改变了治疗选择。此外，外显子组测序具有优于基因组的优势，作为所有遗传疾病的真正通用测试，包括现有基因列表的计算机扩展和现有数据的重新分析。共为68个家庭的72名患者（28%）提供诊断。基因诊断直接为 25 名接受诊断的患者 (34%) 指明了新的治疗选择。结论 外显子组测序作为 PID 的第一级测试，为 28% 的患者提供了诊断。重要的是，分子定义的诊断表明在 34% 的病例中改变了治疗选择。此外，外显子组测序具有优于基因组的优势，作为所有遗传疾病的真正通用测试，包括现有基因列表的计算机扩展和现有数据的重新分析。结论 外显子组测序作为 PID 的一级测试，为 28% 的患者提供了诊断。重要的是，分子定义的诊断表明在 34% 的病例中改变了治疗选择。此外，外显子组测序具有优于基因组的优势，作为所有遗传疾病的真正通用测试，包括现有基因列表的计算机扩展和现有数据的重新分析。结论 外显子组测序作为 PID 的一级测试，为 28% 的患者提供了诊断。重要的是，分子定义的诊断表明在 34% 的病例中改变了治疗选择。此外，外显子组测序具有优于基因组的优势，作为所有遗传疾病的真正通用测试，包括现有基因列表的计算机扩展和现有数据的重新分析。