BACKGROUND The development of non-invasive tests for the early detection of aggressive prostate tumours is a major unmet clinical need. miRNAs are promising non-invasive biomarkers: they play essential roles in tumourigenesis, are stable under diverse analytical conditions and can be detected in body fluids. METHODS We measured the longitudinal stability of 673 miRNAs by collecting serial urines from 10 patients with localized prostate cancer. We then measured temporally stable miRNAs in an independent training cohort (n = 99) and created a biomarker predictive of Gleason grade using machine-learning techniques. Finally, we validated this biomarker in an independent validation cohort (n = 40). RESULTS We found that each individual has a specific urine miRNA fingerprint. These fingerprints are temporally stable, and associated with specific biological functions. We identified seven miRNAs that were stable over time within individual patients, and integrated them with machine-learning techniques to create a novel biomarker for prostate cancer that overcomes inter-individual variability. Our urine biomarker robustly identified high-risk patients and achieved similar accuracy as tissue-based prognostic markers (AUC of 0.72; 95% CI = 0.69-0.76 in the training cohort, and AUC of 0.74; 95% CI = 0.55-0.92 in the validation cohort). CONCLUSIONS These data highlight the importance of quantifying intra- and inter-tumoural heterogeneity in biomarker development. This non-invasive biomarker may usefully supplement invasive or expensive radiologic and tissue-based assays.

中文翻译：

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前列腺癌尿液miRNA转录组的时间稳定性和预后生物标志物的潜力。

背景技术开发用于早期检测侵袭性前列腺肿瘤的非侵入性测试是未满足的主要临床需求。miRNA是有前途的非侵入性生物标记物：它们在肿瘤发生中起重要作用，在各种分析条件下均稳定并且可以在体液中检测到。方法我们通过收集10例局限性前列腺癌患者的连续尿液，测量了673个miRNA的纵向稳定性。然后，我们在一个独立的训练队列（n = 99）中测量了时间稳定的miRNA，并使用机器学习技术创建了预测格里森等级的生物标志物。最后，我们在一个独立的验证队列中验证了该生物标志物（n = 40）。结果我们发现每个人都有特定的尿液miRNA指纹。这些指纹在时间上是稳定的，并与特定的生物学功能有关。我们鉴定了在个体患者中随时间稳定的7种miRNA，并将它们与机器学习技术整合在一起，从而创建了克服个体差异的前列腺癌新生物标志物。我们的尿液生物标志物能够可靠地识别高危患者，并达到与基于组织的预后标志物相似的准确性（训练队列中的AUC为0.72； 95％CI = 0.69-0.76； AUC为0.74； 95％CI = 0.55-0.92验证队列）。结论这些数据突出了量化生物标志物发展中肿瘤内和肿瘤间异质性的重要性。这种非侵入性生物标记物可以有用地补充侵入性或昂贵的放射学和基于组织的测定。并将它们与机器学习技术集成在一起，以创建一种克服个体间变异性的新型前列腺癌生物标记物。我们的尿液生物标志物能够可靠地识别高危患者，并达到与基于组织的预后标志物相似的准确性（训练队列中的AUC为0.72； 95％CI = 0.69-0.76； AUC为0.74； 95％CI = 0.55-0.92验证队列）。结论这些数据突出了量化生物标志物发展中肿瘤内和肿瘤间异质性的重要性。这种非侵入性生物标记物可以有用地补充侵入性或昂贵的放射学和基于组织的测定。并将它们与机器学习技术集成在一起，以创建一种克服个体间变异性的新型前列腺癌生物标记物。我们的尿液生物标志物能够可靠地识别高危患者，并达到与基于组织的预后标志物相似的准确性（训练队列中的AUC为0.72； 95％CI = 0.69-0.76； AUC为0.74； 95％CI = 0.55-0.92验证队列）。结论这些数据突出了量化生物标志物发展中肿瘤内和肿瘤间异质性的重要性。这种非侵入性生物标记物可以有用地补充侵入性或昂贵的放射学和基于组织的测定。我们的尿液生物标志物能够可靠地识别高危患者，并达到与基于组织的预后标志物相似的准确性（训练队列中的AUC为0.72； 95％CI = 0.69-0.76； AUC为0.74； 95％CI = 0.55-0.92验证队列）。结论这些数据突出了量化肿瘤内和肿瘤间异质性在生物标志物开发中的重要性。这种非侵入性生物标记物可以有用地补充侵入性或昂贵的放射学和基于组织的测定。我们的尿液生物标志物能够可靠地识别高危患者，并达到与基于组织的预后标志物相似的准确性（训练队列中的AUC为0.72； 95％CI = 0.69-0.76； AUC为0.74； 95％CI = 0.55-0.92验证队列）。结论这些数据突出了量化生物标志物发展中肿瘤内和肿瘤间异质性的重要性。这种非侵入性生物标记物可以有用地补充侵入性或昂贵的放射学和基于组织的测定。