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ABCB1 SNP predicts outcome in patients with acute myeloid leukemia treated with Gemtuzumab ozogamicin: a report from Children's Oncology Group AAML0531 Trial.
Blood Cancer Journal ( IF 12.8 ) Pub Date : 2019-05-21 , DOI: 10.1038/s41408-019-0211-y Roya Rafiee 1 , Lata Chauhan 1 , Todd A Alonzo 2 , Yi-Cheng Wang 3 , Ahlam Elmasry 4 , Michael R Loken 5 , Jessica Pollard 6, 7 , Richard Aplenc 8 , Susana Raimondi 9 , Betsy A Hirsch 10 , Irwin D Bernstein 11 , Alan S Gamis 12 , Soheil Meshinchi 11 , Jatinder K Lamba 1
Blood Cancer Journal ( IF 12.8 ) Pub Date : 2019-05-21 , DOI: 10.1038/s41408-019-0211-y Roya Rafiee 1 , Lata Chauhan 1 , Todd A Alonzo 2 , Yi-Cheng Wang 3 , Ahlam Elmasry 4 , Michael R Loken 5 , Jessica Pollard 6, 7 , Richard Aplenc 8 , Susana Raimondi 9 , Betsy A Hirsch 10 , Irwin D Bernstein 11 , Alan S Gamis 12 , Soheil Meshinchi 11 , Jatinder K Lamba 1
Affiliation
Gemtuzumab-ozogamicin (GO), a humanized-anti-CD33 antibody linked with the toxin-calicheamicin-γ is a reemerging and promising drug for AML. Calicheamicin a key element of GO, induces DNA-damage and cell-death once the linked CD33-antibody facilitates its uptake. Calicheamicin efflux by the drug-transporter PgP-1 have been implicated in GO response thus in this study, we evaluated impact of ABCB1-SNPs on GO response. Genomic-DNA samples from 942 patients randomized to receive standard therapy with or without addition of GO (COG-AAML0531) were genotyped for ABCB1-SNPs. Our most interesting results show that for rs1045642, patients with minor-T-allele (CT/TT) had better outcome as compared to patients with CC genotype in GO-arm (Event-free survival-EFS: p = 0.022; and risk of relapse-RR, p = 0.007). In contrast, no difference between genotypes was observed for any of the clinical endpoints within No-GO arm (all p > 0.05). Consistent results were obtained when genotype groups were compared by GO and No-GO arms. The in vitro evaluation using HL60-cells further demonstrated consistent impact of rs1045642-T-allele on calicheamicin induced DNA-damage and cell-viability. Our results show the significance of ABCB1 SNPs on GO response in AML and warrants the need to investigate this in other cohorts. Once validated, ABCB1-SNPs in conjunction with CD33-SNPs can open up opportunities to personalize GO-therapy.
中文翻译:
ABCB1 SNP可以预测接受吉姆单抗ozogamicin治疗的急性髓性白血病患者的预后:儿童肿瘤学组AAML0531试验的报告。
Gemtuzumab-ozogamicin(GO)是一种与毒素Calicheamicin-γ连接的人源化抗CD33抗体,是AML中崭露头角的新药。一旦连接的CD33抗体促进钙摄取,钙调霉素是GO的关键元素,可诱导DNA损伤和细胞死亡。药物转运蛋白PgP-1的卡利奇霉素外流与GO反应有关,因此在本研究中,我们评估了ABCB1-SNP对GO反应的影响。对来自942名随机接受标准疗法(加或不加GO)的患者的基因组DNA样本(COG-AAML0531)进行ABCB1-SNP基因分型。我们最有趣的结果表明,对于rs1045642,与GO型CC基因型患者相比,次要T等位基因(CT / TT)患者的结局更好(无事件生存期EFS:p = 0.022;以及复发率-RR,p = 0.007)。相比之下,No-GO组内的任何临床终点均未观察到基因型之间的差异(所有p> 0.05)。当GO和No-GO组比较基因型组时,获得了一致的结果。使用HL60细胞进行的体外评估进一步证明rs1045642-T等位基因对加利车霉素诱导的DNA损伤和细胞活力具有一致的影响。我们的研究结果显示了ABCB1 SNPs对AML中GO反应的重要性,因此有必要在其他队列中进行研究。一旦通过验证,ABCB1-SNP与CD33-SNP可以为个性化GO治疗开辟机会。使用HL60细胞进行的体外评估进一步证明了rs1045642-T等位基因对加利车霉素诱导的DNA损伤和细胞生存力具有一致的影响。我们的研究结果显示了ABCB1 SNPs对AML中GO反应的重要性,因此有必要在其他人群中进行研究。一旦通过验证,ABCB1-SNP与CD33-SNP可以为个性化GO治疗开辟机会。使用HL60细胞进行的体外评估进一步证明了rs1045642-T等位基因对加利车霉素诱导的DNA损伤和细胞生存力具有一致的影响。我们的研究结果显示了ABCB1 SNPs对AML中GO反应的重要性,因此有必要在其他队列中进行研究。一旦通过验证,ABCB1-SNP与CD33-SNP可以为个性化GO治疗开辟机会。
更新日期:2019-11-18
中文翻译:
ABCB1 SNP可以预测接受吉姆单抗ozogamicin治疗的急性髓性白血病患者的预后:儿童肿瘤学组AAML0531试验的报告。
Gemtuzumab-ozogamicin(GO)是一种与毒素Calicheamicin-γ连接的人源化抗CD33抗体,是AML中崭露头角的新药。一旦连接的CD33抗体促进钙摄取,钙调霉素是GO的关键元素,可诱导DNA损伤和细胞死亡。药物转运蛋白PgP-1的卡利奇霉素外流与GO反应有关,因此在本研究中,我们评估了ABCB1-SNP对GO反应的影响。对来自942名随机接受标准疗法(加或不加GO)的患者的基因组DNA样本(COG-AAML0531)进行ABCB1-SNP基因分型。我们最有趣的结果表明,对于rs1045642,与GO型CC基因型患者相比,次要T等位基因(CT / TT)患者的结局更好(无事件生存期EFS:p = 0.022;以及复发率-RR,p = 0.007)。相比之下,No-GO组内的任何临床终点均未观察到基因型之间的差异(所有p> 0.05)。当GO和No-GO组比较基因型组时,获得了一致的结果。使用HL60细胞进行的体外评估进一步证明rs1045642-T等位基因对加利车霉素诱导的DNA损伤和细胞活力具有一致的影响。我们的研究结果显示了ABCB1 SNPs对AML中GO反应的重要性,因此有必要在其他队列中进行研究。一旦通过验证,ABCB1-SNP与CD33-SNP可以为个性化GO治疗开辟机会。使用HL60细胞进行的体外评估进一步证明了rs1045642-T等位基因对加利车霉素诱导的DNA损伤和细胞生存力具有一致的影响。我们的研究结果显示了ABCB1 SNPs对AML中GO反应的重要性,因此有必要在其他人群中进行研究。一旦通过验证,ABCB1-SNP与CD33-SNP可以为个性化GO治疗开辟机会。使用HL60细胞进行的体外评估进一步证明了rs1045642-T等位基因对加利车霉素诱导的DNA损伤和细胞生存力具有一致的影响。我们的研究结果显示了ABCB1 SNPs对AML中GO反应的重要性,因此有必要在其他队列中进行研究。一旦通过验证,ABCB1-SNP与CD33-SNP可以为个性化GO治疗开辟机会。