Transforming growth factor β (TGFβ) is deposited in the extracellular space of diverse tissues. Resident fibroblasts respond to TGFβ and undergo myofibroblastic differentiation during tissue wound healing and cancer progression. Cancer-associated fibroblasts (CAFs) communicate with tumor cells during cancer progression, under the guidance of TGFβ signaling. We report that agonist-activated liver X receptors (LXR) limit the expression of key components of myofibroblast differentiation, including the α-smooth muscle actin (αSMA) gene in liver cancer cells. CAFs derived from hepatocellular carcinoma (HCC) express high αSMA and low LXRα levels, whereas hepatocarcinoma cells exhibit an inverse expression pattern. All hepatoma cells analyzed responded to the LXRα agonist T0901317 by inducing fatty acid synthase (FASN) expression. On the other hand, T0901317 antagonized TGFβ-induced fibroblastic marker responses, such as fibronectin and calponin, in a subset of hepatoma cells and all CAFs analyzed. Mechanistically, LXRα antagonized TGFβ signaling at the transcriptional level. Smad3 and LXRα were recruited to adjacent DNA motifs of the ACTA2 promoter. Upon cloning the human ACTA2 promoter, we confirmed its transcriptional induction by TGFβ stimulation, and LXRα overexpression repressed the promoter activity. Hepatosphere formation by HCC cells was enhanced upon co-culturing with CAFs. T0901317 suppressed the positive effects exerted on hepatosphere growth by CAFs. Taken together, the data suggest that LXRα agonists limit TGFβ-dependent CAF differentiation, potentially limiting primary HCC growth.

中文翻译：

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LXRα 限制 TGFβ 依赖性肝细胞癌相关的成纤维细胞分化。

转化生长因子 β (TGFβ) 沉积在不同组织的细胞外空间。驻留成纤维细胞对 TGFβ 有反应，并在组织伤口愈合和癌症进展过程中经历肌成纤维细胞分化。在 TGFβ 信号的指导下，癌症相关成纤维细胞 (CAF) 在癌症进展过程中与肿瘤细胞进行交流。我们报告激动剂激活的肝 X 受体 (LXR) 限制肌成纤维细胞分化的关键成分的表达，包括肝癌细胞中的 α-平滑肌肌动蛋白 (αSMA) 基因。源自肝细胞癌 (HCC) 的 CAF 表达高 αSMA 和低 LXRα 水平，而肝癌细胞则表现出相反的表达模式。所有分析的肝癌细胞都通过诱导脂肪酸合酶 (FASN) 表达对 LXRα 激动剂 T0901317 作出反应。另一方面，T0901317 在一部分肝癌细胞和分析的所有 CAF 中拮抗 TGFβ 诱导的成纤维细胞标志物反应，例如纤连蛋白和钙调蛋白。从机制上讲，LXRα 在转录水平上拮抗 TGFβ 信号传导。Smad3 和 LXRα 被募集到 ACTA2 启动子的相邻 DNA 基序中。在克隆人 ACTA2 启动子后，我们通过 TGFβ 刺激证实了其转录诱导，并且 LXRα 过表达抑制了启动子活性。与 CAF 共培养后，HCC 细胞的肝圈形成得到增强。T0901317 抑制了 CAF 对肝圈生长的积极影响。总之，数据表明 LXRα 激动剂限制了 TGFβ 依赖性 CAF 分化，可能限制了原发性 HCC 的生长。在肝癌细胞的一个子集中和分析的所有 CAF。从机制上讲，LXRα 在转录水平上拮抗 TGFβ 信号传导。Smad3 和 LXRα 被募集到 ACTA2 启动子的相邻 DNA 基序中。在克隆人 ACTA2 启动子后，我们通过 TGFβ 刺激证实了其转录诱导，并且 LXRα 过表达抑制了启动子活性。与 CAF 共培养后，HCC 细胞的肝圈形成得到增强。T0901317 抑制了 CAF 对肝圈生长的积极影响。总之，数据表明 LXRα 激动剂限制了 TGFβ 依赖性 CAF 分化，可能限制了原发性 HCC 的生长。在肝癌细胞的一个子集中和分析的所有 CAF。从机制上讲，LXRα 在转录水平上拮抗 TGFβ 信号传导。Smad3 和 LXRα 被募集到 ACTA2 启动子的相邻 DNA 基序中。在克隆人 ACTA2 启动子后，我们通过 TGFβ 刺激证实了其转录诱导，并且 LXRα 过表达抑制了启动子活性。与 CAF 共培养后，HCC 细胞的肝圈形成得到增强。T0901317 抑制了 CAF 对肝圈生长的积极影响。总之，数据表明 LXRα 激动剂限制了 TGFβ 依赖性 CAF 分化，可能限制了原发性 HCC 的生长。Smad3 和 LXRα 被募集到 ACTA2 启动子的相邻 DNA 基序中。在克隆人 ACTA2 启动子后，我们通过 TGFβ 刺激证实了其转录诱导，并且 LXRα 过表达抑制了启动子活性。与 CAF 共培养后，HCC 细胞的肝圈形成得到增强。T0901317 抑制了 CAF 对肝圈生长的积极影响。总之，数据表明 LXRα 激动剂限制了 TGFβ 依赖性 CAF 分化，可能限制了原发性 HCC 的生长。Smad3 和 LXRα 被募集到 ACTA2 启动子的相邻 DNA 基序中。在克隆人 ACTA2 启动子后，我们通过 TGFβ 刺激证实了其转录诱导，并且 LXRα 过表达抑制了启动子活性。与 CAF 共培养后，HCC 细胞的肝圈形成得到增强。T0901317 抑制了 CAF 对肝圈生长的积极影响。总之，数据表明 LXRα 激动剂限制了 TGFβ 依赖性 CAF 分化，可能限制了原发性 HCC 的生长。