Both B cell receptor (BCR) and CD40 signaling are rewired in germinal center (GC) B cells (GCBCs) to synergistically induce c-MYC and phosphorylated S6 ribosomal protein (p-S6), markers of positive selection. How interleukin-21 (IL-21), a key T follicular helper (T FH )–derived cytokine, affects GCBCs is unclear. Like BCR and CD40 signals, IL-21 receptor (IL-21R) plus CD40 signals also synergize to induce c-MYC and p-S6 in GCBCs. However, IL-21R plus CD40 stimulation differentially affects GCBC fate compared with BCR plus CD40 ligation—engaging unique molecular mechanisms—as revealed by bulk RNA sequencing (RNA-seq), single-cell RNA-seq, and flow cytometry of GCBCs in vitro and in vivo. Whereas both signal pairs induced BLIMP1 in some GCBCs, only the IL-21R/CD40 combination induced IRF4 hi /CD138 + cells, indicative of plasma cell differentiation, along with CCR6 + /CD38 + memory B cell precursors. These findings reveal a second positive selection pathway in GCBCs, document rewired IL-21R signaling in GCBCs, and link specific T FH - and Ag-derived signals to GCBC differentiation.

中文翻译：

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IL-21R 信号重编程与 CD40 和 BCR 信号协同选择和分化生发中心 B 细胞

B 细胞受体 (BCR) 和 CD40 信号在生发中心 (GC) B 细胞 (GCBC) 中重新连接，以协同诱导 c-MYC 和磷酸化 S6 核糖体蛋白 (p-S6)，这是阳性选择的标记。白细胞介素 21 (IL-21)，一种关键的 T 滤泡辅助细胞 (T跳频)-衍生的细胞因子，影响 GCBCs 尚不清楚。与 BCR 和 CD40 信号一样，IL-21 受体 (IL-21R) 加上 CD40 信号也协同作用以诱导 GCBC 中的 c-MYC 和 p-S6。然而，与 BCR 加 CD40 连接相比，IL-21R 加 CD40 刺激对 GCBC 命运的影响不同——参与独特的分子机制——正如体外 GCBC 的批量 RNA 测序 (RNA-seq)、单细胞 RNA-seq 和流式细胞术所揭示的那样和体内。尽管两个信号对在一些 GCBC 中诱导了 BLIMP1，但只有 IL-21R/CD40 组合诱导了 IRF4你好/CD138+细胞，指示浆细胞分化，以及 CCR6+/CD38+记忆 B 细胞前体。这些发现揭示了 GCBC 中的第二个正选择途径，记录了 GCBC 中重新连接的 IL-21R 信号，并链接了特定的 T跳频- 和 GCBC 分化的 Ag 衍生信号。