Radioresistance and immunosuppression remain the major obstacles in the anti-cancer treatments. This work studies the functions of sialic acid binding Ig like lectin 9 (SIGLEC9) and its related molecules in radioresistance and immunosuppression in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). The single-cell analysis showed that SIGLEC9 was mainly expressed on tumor-associated macrophages (TAMs). Monocytes-derived macrophages were co-cultured with ESCC cells and subjected to radiotherapy. High or low doses of radiotherapy induced SIGLEC9 upregulation and M2 polarization of TAMs. Artificial inhibition of SIGLEC9 in TAMs suppressed the radioresistance and immunosuppressive tumor microenvironment (TME) in the co-cultured ESCC cells. Upstream molecules of SIGLEC9 were predicted via bioinformatics. LINC01004 recruited Spi-1 proto-oncogene (SPI1) in nucleus of TAMs to induce transcriptional activation of SIGLEC9. SIGLEC9 interacted with mucin 1 (MUC1). MUC1 overexpression in ESCCs induced M2 skewing of TAMs, enhanced radioresistance and immunosuppression, and promoted nuclear translocation of β-catenin to suppress radiotherapy-induced ferroptosis of ESCC cells. These effects were blocked upon SIGLEC9 suppression. In vitro results were reproduced in the animal models with xenograft tumors. Taken together, this study demonstrates that the LINC01004-SPI1 axis-activated SIGLEC9 in TAMs induces radioresistance and the formation of immunosuppressive TME in ESCC.

放射抗性和免疫抑制仍然是抗癌治疗的主要障碍。这项工作研究了唾液酸结合 Ig 样凝集素 9 (SIGLEC9) 及其相关分子在食管鳞状细胞癌 (ESCC) 中的放射抗性和免疫抑制中的功能。单细胞分析显示 SIGLEC9 主要在肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 上表达。单核细胞衍生的巨噬细胞与 ESCC 细胞共培养并进行放射治疗。高剂量或低剂量的放疗诱导 SIGLEC9 上调和 TAM 的 M2 极化。TAM 中 SIGLEC9 的人工抑制抑制了共培养的 ESCC 细胞中的放射抗性和免疫抑制性肿瘤微环境 (TME)。通过生物信息学预测了 SIGLEC9 的上游分子。LINC01004 在 TAM 的细胞核中募集 Spi-1 原癌基因 (SPI1) 以诱导 SIGLEC9 的转录激活。SIGLEC9 与粘蛋白 1 (MUC1) 相互作用。MUC1 在 ESCC 中的过表达诱导 TAM 的 M2 偏斜，增强放射抗性和免疫抑制，并促进 β-catenin 的核转位以抑制放疗诱导的 ESCC 细胞铁死亡。这些影响在 SIGLEC9 抑制后被阻止。在具有异种移植肿瘤的动物模型中再现了体外结果。综上所述，这项研究表明，TAM 中的 LINC01004-SPI1 轴激活的 SIGLEC9 在 ESCC 中诱导放射抗性和免疫抑制性 TME 的形成。增强放射抗性和免疫抑制作用，促进β-连环蛋白核转位，抑制放疗诱导的ESCC细胞铁死亡。这些影响在 SIGLEC9 抑制后被阻止。在具有异种移植肿瘤的动物模型中再现了体外结果。综上所述，这项研究表明，TAM 中的 LINC01004-SPI1 轴激活的 SIGLEC9 在 ESCC 中诱导放射抗性和免疫抑制性 TME 的形成。增强放射抗性和免疫抑制作用，促进β-连环蛋白核转位，抑制放疗诱导的ESCC细胞铁死亡。这些影响在 SIGLEC9 抑制后被阻止。在具有异种移植肿瘤的动物模型中再现了体外结果。综上所述，这项研究表明，TAM 中的 LINC01004-SPI1 轴激活的 SIGLEC9 在 ESCC 中诱导放射抗性和免疫抑制性 TME 的形成。