Coenzyme Q (or ubiquinone) is a redox-active lipid that serves as universal electron carrier in the mitochondrial respiratory chain and antioxidant in the plasma membrane limiting lipid peroxidation and ferroptosis. Mechanisms allowing cellular coenzyme Q distribution after synthesis within mitochondria are not understood. Here we identify the cytosolic lipid transfer protein STARD7 as a critical factor of intracellular coenzyme Q transport and suppressor of ferroptosis. Dual localization of STARD7 to the intermembrane space of mitochondria and the cytosol upon cleavage by the rhomboid protease PARL ensures the synthesis of coenzyme Q in mitochondria and its transport to the plasma membrane. While mitochondrial STARD7 preserves coenzyme Q synthesis, oxidative phosphorylation function and cristae morphogenesis, cytosolic STARD7 is required for the transport of coenzyme Q to the plasma membrane and protects against ferroptosis. A coenzyme Q variant competes with phosphatidylcholine for binding to purified STARD7 in vitro. Overexpression of cytosolic STARD7 increases ferroptotic resistance of the cells, but limits coenzyme Q abundance in mitochondria and respiratory cell growth. Our findings thus demonstrate the need to coordinate coenzyme Q synthesis and cellular distribution by PARL-mediated STARD7 processing and identify PARL and STARD7 as promising targets to interfere with ferroptosis.

辅酶 Q（或泛醌）是一种氧化还原活性脂质，可作为线粒体呼吸链中的通用电子载体和质膜中的抗氧化剂，可限制脂质过氧化和铁死亡。在线粒体中合成后允许细胞辅酶 Q 分布的机制尚不清楚。在这里，我们将细胞溶质脂质转移蛋白 STARD7 鉴定为细胞内辅酶 Q 转运和铁死亡抑制因子的关键因素。STARD7 在菱形蛋白酶 PARL 切割后双重定位于线粒体的膜间隙和胞质溶胶，确保了辅酶 Q 在线粒体中的合成及其向质膜的转运。线粒体 STARD7 保留辅酶 Q 合成、氧化磷酸化功能和嵴形态发生，胞质 STARD7 是将辅酶 Q 转运至质膜所必需的，并可防止铁死亡。辅酶 Q 变体在体外与磷脂酰胆碱竞争结合纯化的 STARD7。细胞溶质 STARD7 的过表达会增加细胞的铁死亡抗性，但会限制线粒体和呼吸细胞生长中的辅酶 Q 丰度。因此，我们的研究结果表明需要通过 PARL 介导的 STARD7 加工来协调辅酶 Q 的合成和细胞分布，并将 PARL 和 STARD7 确定为干扰铁死亡的有希望的靶标。但限制了线粒体和呼吸细胞生长中的辅酶 Q 丰度。因此，我们的研究结果表明需要通过 PARL 介导的 STARD7 加工来协调辅酶 Q 的合成和细胞分布，并将 PARL 和 STARD7 确定为干扰铁死亡的有希望的靶标。但限制了线粒体和呼吸细胞生长中的辅酶 Q 丰度。因此，我们的研究结果表明需要通过 PARL 介导的 STARD7 加工来协调辅酶 Q 的合成和细胞分布，并将 PARL 和 STARD7 确定为干扰铁死亡的有希望的靶标。