N6-methyladenosine (m6A) is a common chemical modification for mammalian mRNA and exhibits high dynamics in various biological processes. However, dynamics of m6A RNA methylome during leukemogenesis remains unknown. Here, we delineate a comprehensive m6A landscape during acute myeloid leukemia (AML) development and identify PRMT6 as a key for maintaining AML stem cells. We observe an obvious change in m6A methylome during leukemogenesis and find that protein arginine methyltransferase PRMT6 and m6A reader IGF2BP2 maintain the function of human and murine leukemia stem cells (LSCs). Genetic deletion or pharmacological inhibition of PRMT6 damages AML development and LSC function. Mechanistically, IGF2BP2 stabilizes PRMT6 mRNA via m6A-mediated manner, which catalyzes H3R2me2a and suppresses lipid transporter MFSD2A expression. PRMT6 loss upregulates MFSD2A expression that increases docosahexaenoic acid levels and impairs LSC maintenance. Collectively, our findings reveal a critical role of PRMT6-MFSD2A signaling axis in AML development and provide a therapeutic strategy for targeting LSCs.

中文翻译：

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解码 m6A RNA 甲基化组可识别促进 AML 干细胞维持的 PRMT6 调节的脂质转运。

N6-甲基腺苷 (m6A) 是哺乳动物 mRNA 的一种常见化学修饰，在各种生物过程中表现出高动态性。然而，白血病发生过程中 m6A RNA 甲基化组的动力学仍然未知。在这里，我们描绘了急性髓性白血病 (AML) 发展过程中的综合 m6A 景观，并将 PRMT6 确定为维持 AML 干细胞的关键。我们观察到白血病发生过程中 m6A 甲基化组的明显变化，发现蛋白质精氨酸甲基转移酶 PRMT6 和 m6A 阅读器 IGF2BP2 维持人和小鼠白血病干细胞 (LSC) 的功能。PRMT6 的基因缺失或药物抑制会损害 AML 的发展和 LSC 功能。从机制上讲，IGF2BP2 通过 m6A 介导的方式稳定 PRMT6 mRNA，从而催化 H3R2me2a 并抑制脂质转运蛋白 MFSD2A 的表达。PRMT6 缺失会上调 MFSD2A 表达，从而增加二十二碳六烯酸水平并损害 LSC 维持。总的来说，我们的研究结果揭示了 PRMT6-MFSD2A 信号轴在 AML 发展中的关键作用，并提供了针对 LSC 的治疗策略。