Insufficient insulin secretion to meet metabolic demand results in diabetes. The intracellular flux of Ca2+ into beta-cells triggers insulin release. Since genetics strongly influences variation in islet secretory responses, we surveyed islet Ca2+ dynamics in eight genetically diverse mouse strains. We found high strain variation in response to four conditions: 1) 8 mM glucose; 2) 8 mM glucose plus amino acids; 3) 8 mM glucose, amino acids, plus 10 nM GIP; and 4) 2 mM glucose. These stimuli interrogate beta-cell function, alpha-cell to beta-cell signaling, and incretin responses. We then correlated components of the Ca2+ waveforms to islet protein abundances in the same strains used for the Ca2+ measurements. To focus on proteins relevant to human islet function, we identified human orthologues of correlated mouse proteins that are proximal to glycemic-associated SNPs in human GWAS. Several orthologues have previously been shown to regulate insulin secretion (e.g. ABCC8, PCSK1, and GCK), supporting our mouse-to-human integration as a discovery platform. By integrating these data, we nominated novel regulators of islet Ca2+ oscillations and insulin secretion with potential relevance for human islet function. We also provide a resource for identifying appropriate mouse strains in which to study these regulators.

中文翻译：

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从小鼠胰岛 Ca2+ 振荡的遗传变异中鉴定出新的胰岛功能调节器

胰岛素分泌不足以满足代谢需求会导致糖尿病。Ca2+ 进入 β 细胞的细胞内流量触发胰岛素释放。由于遗传学强烈影响胰岛分泌反应的变化，我们调查了八种遗传不同的小鼠品系中的胰岛 Ca2+ 动力学。我们发现响应四种条件的高应变变化：1) 8 mM 葡萄糖；2) 8 mM 葡萄糖加氨基酸；3) 8 mM 葡萄糖、氨基酸，加上 10 nM GIP；和 4) 2 mM 葡萄糖。这些刺激询问 β 细胞功能、α 细胞到 β 细胞的信号转导和肠促胰岛素反应。然后，我们将 Ca2+ 波形的成分与用于 Ca2+ 测量的相同菌株中的胰岛蛋白丰度相关联。专注于与人类胰岛功能相关的蛋白质，我们确定了人类 GWAS 中与血糖相关 SNP 最接近的相关小鼠蛋白的人类直系同源物。之前已证明几种直系同源物可调节胰岛素分泌（例如 ABCC8、PCSK1 和 GCK），支持我们作为发现平台的小鼠与人类整合。通过整合这些数据，我们提名了与人类胰岛功能具有潜在相关性的胰岛 Ca2+ 振荡和胰岛素分泌的新型调节剂。我们还提供了一种资源，用于确定合适的小鼠品系，用于研究这些监管机构。我们提名了与人类胰岛功能具有潜在相关性的胰岛 Ca2+ 振荡和胰岛素分泌的新型调节剂。我们还提供了一种资源，用于确定合适的小鼠品系，用于研究这些监管机构。我们提名了与人类胰岛功能具有潜在相关性的胰岛 Ca2+ 振荡和胰岛素分泌的新型调节剂。我们还提供了一种资源，用于确定合适的小鼠品系，用于研究这些监管机构。