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Regulation of B cell receptor signalling by Epstein–Barr virus nuclear antigens
Biochemical Journal ( IF 4.1 ) Pub Date : 2022-12-09 , DOI: 10.1042/bcj20220417
Sarika Khasnis 1 , Hildegonda Veenstra 1 , Michael J McClellan 1 , Opeoluwa Ojeniyi 1 , C David Wood 1 , Michelle J West 1
Affiliation  

The cancer-associated Epstein–Barr virus (EBV) latently infects and immortalises B lymphocytes. EBV latent membrane protein 2A and EBV-encoded microRNAs are known to manipulate B cell receptor signalling to control cell growth and survival and suppress lytic replication. Here, we show that the EBV transcription factors EBNA2, 3A, 3B and 3C bind to genomic sites around multiple B cell receptor (BCR) pathway genes, regulate their expression and affect BCR signalling. EBNA2 regulates the majority of BCR pathway genes associated with binding sites, where EBNA3 proteins regulate only 42% of targets predicted by binding. Both EBNA2 and 3 proteins predominantly repress BCR pathway gene expression and target some common genes. EBNA2 and at least one EBNA3 protein repress the central BCR components CD79A and CD79B and the downstream genes BLNK, CD22, CD72, NFATC1, PIK3CG and RASGRP3. Studying repression of CD79B, we show that EBNA2 decreases transcription by disrupting binding of Early B cell Factor-1 to the CD79B promoter. Consistent with repression of BCR signalling, we demonstrate that EBNA2 and EBNA3 proteins suppress the basal or active BCR signalling that culminates in NFAT activation. Additionally, we show that EBNA2, EBNA3A and EBNA3C expression can result in reductions in the active serine 473 phosphorylated form of Akt in certain cell contexts, consistent with transcriptional repression of the PI3K-Akt BCR signalling arm. Overall, we identify EBNA2, EBNA3A and EBNA3C-mediated transcription control of BCR signalling as an additional strategy through which EBV may control the growth and survival of infected B cells and maintain viral latency.

中文翻译:

EB 病毒核抗原对 B 细胞受体信号的调节

癌症相关的爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 潜伏感染 B 淋巴细胞并使其永生化。已知 EBV 潜伏膜蛋白 2A 和 EBV 编码的 microRNA 可操纵 B 细胞受体信号传导以控制细胞生长和存活并抑制裂解复制。在这里,我们表明 EBV 转录因子 EBNA2、3A、3B 和 3C 与多个 B 细胞受体 (BCR) 通路基因周围的基因组位点结合,调节它们的表达并影响 BCR 信号传导。EBNA2 调节大多数与结合位点相关的 BCR 通路基因,其中 EBNA3 蛋白仅调节 42% 的结合预测靶标。EBNA2 和 3 蛋白主要抑制 BCR 通路基因表达并靶向一些常见基因。EBNA2 和至少一种 EBNA3 蛋白抑制中央 BCR 成分 CD79A 和 CD79B 以及下游基因 BLNK、CD22、CD72、NFATC1、PIK3CG 和 RASGRP3。通过研究 CD79B 的抑制,我们发现 EBNA2 通过破坏早期 B 细胞因子-1 与 CD79B 启动子的结合来降低转录。与 BCR 信号传导的抑制一致,我们证明 EBNA2 和 EBNA3 蛋白抑制最终导致 NFAT 激活的基础或活性 BCR 信号传导。此外,我们表明 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 表达可导致某些细胞环境中活性丝氨酸 473 磷酸化形式的减少,这与 PI3K-Akt BCR 信号臂的转录抑制一致。总的来说,我们将 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 介导的 BCR 信号转录控制确定为一种额外的策略,EBV 可以通过该策略控制受感染 B 细胞的生长和存活并维持病毒潜伏期。通过研究 CD79B 的抑制,我们发现 EBNA2 通过破坏早期 B 细胞因子-1 与 CD79B 启动子的结合来降低转录。与 BCR 信号传导的抑制一致,我们证明 EBNA2 和 EBNA3 蛋白抑制最终导致 NFAT 激活的基础或活性 BCR 信号传导。此外,我们表明 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 表达可导致某些细胞环境中活性丝氨酸 473 磷酸化形式的减少,这与 PI3K-Akt BCR 信号臂的转录抑制一致。总的来说,我们将 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 介导的 BCR 信号转录控制确定为一种额外的策略,EBV 可以通过该策略控制受感染 B 细胞的生长和存活并维持病毒潜伏期。通过研究 CD79B 的抑制,我们发现 EBNA2 通过破坏早期 B 细胞因子-1 与 CD79B 启动子的结合来降低转录。与 BCR 信号传导的抑制一致,我们证明 EBNA2 和 EBNA3 蛋白抑制最终导致 NFAT 激活的基础或活性 BCR 信号传导。此外,我们表明 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 表达可导致某些细胞环境中活性丝氨酸 473 磷酸化形式的减少,这与 PI3K-Akt BCR 信号臂的转录抑制一致。总的来说,我们将 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 介导的 BCR 信号转录控制确定为一种额外的策略,EBV 可以通过该策略控制受感染 B 细胞的生长和存活并维持病毒潜伏期。我们表明 EBNA2 通过破坏早期 B 细胞因子 1 与 CD79B 启动子的结合来减少转录。与 BCR 信号传导的抑制一致,我们证明 EBNA2 和 EBNA3 蛋白抑制最终导致 NFAT 激活的基础或活性 BCR 信号传导。此外,我们表明 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 表达可导致某些细胞环境中活性丝氨酸 473 磷酸化形式的减少,这与 PI3K-Akt BCR 信号臂的转录抑制一致。总的来说,我们将 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 介导的 BCR 信号转录控制确定为一种额外的策略,EBV 可以通过该策略控制受感染 B 细胞的生长和存活并维持病毒潜伏期。我们表明 EBNA2 通过破坏早期 B 细胞因子 1 与 CD79B 启动子的结合来减少转录。与 BCR 信号传导的抑制一致,我们证明 EBNA2 和 EBNA3 蛋白抑制最终导致 NFAT 激活的基础或活性 BCR 信号传导。此外,我们表明 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 表达可导致某些细胞环境中活性丝氨酸 473 磷酸化形式的减少,这与 PI3K-Akt BCR 信号臂的转录抑制一致。总的来说,我们将 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 介导的 BCR 信号转录控制确定为一种额外的策略,EBV 可以通过该策略控制受感染 B 细胞的生长和存活并维持病毒潜伏期。我们证明 EBNA2 和 EBNA3 蛋白抑制最终导致 NFAT 激活的基础或活性 BCR 信号。此外,我们表明 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 表达可导致某些细胞环境中活性丝氨酸 473 磷酸化形式的减少,这与 PI3K-Akt BCR 信号臂的转录抑制一致。总的来说,我们将 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 介导的 BCR 信号转录控制确定为一种额外的策略,EBV 可以通过该策略控制受感染 B 细胞的生长和存活并维持病毒潜伏期。我们证明 EBNA2 和 EBNA3 蛋白抑制最终导致 NFAT 激活的基础或活性 BCR 信号。此外,我们表明 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 表达可导致某些细胞环境中活性丝氨酸 473 磷酸化形式的减少,这与 PI3K-Akt BCR 信号臂的转录抑制一致。总的来说,我们将 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 介导的 BCR 信号转录控制确定为一种额外的策略,EBV 可以通过该策略控制受感染 B 细胞的生长和存活并维持病毒潜伏期。EBNA3A 和 EBNA3C 表达可导致某些细胞环境中活性丝氨酸 473 磷酸化形式的减少,这与 PI3K-Akt BCR 信号臂的转录抑制一致。总的来说,我们将 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 介导的 BCR 信号转录控制确定为一种额外的策略,EBV 可以通过该策略控制受感染 B 细胞的生长和存活并维持病毒潜伏期。EBNA3A 和 EBNA3C 表达可导致某些细胞环境中活性丝氨酸 473 磷酸化形式的减少,这与 PI3K-Akt BCR 信号臂的转录抑制一致。总的来说,我们将 EBNA2、EBNA3A 和 EBNA3C 介导的 BCR 信号转录控制确定为一种额外的策略,EBV 可以通过该策略控制受感染 B 细胞的生长和存活并维持病毒潜伏期。
更新日期:2022-12-08
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