ATP-binding cassette transporter A-I (ABCA1) is an ubiquitously expressed protein whose main function is the transmembrane transport of cholesterol and phospholipids. Synthesis of ABCA1 protein in liver is necessary for high-density lipoprotein (HDL) formation in mammals. Thus, the mechanism of ABCA1 gene expression regulation in hepatocytes are of critical importance. Recently, we have found the insulin-dependent downregulation of other key player in the HDL formation—apolipoprotein A-I gene (J. Cell. Biochem., 2017, 118:382-396). Nothing is known about the role of insulin in the regulation of ABCA1 gene. Here we show for the first time that insulin decreases the mRNA and protein levels of ABCA1 in human hepatoma cell line HepG2. PI3K, p38, MEK1/2, JNK and mTORC1 signaling pathways are involved in the insulin-mediated downregulation of human ABCA1 gene. Transcription factors LXRα, LXRβ, FOXO1 and NF-κB are important contributors to this process, while FOXA2 does not regulate ABCA1 gene expression. Insulin causes the decrease in FOXO1, LXRα and LXRβ binding to ABCA1 promoter, which is likely the cause of the decrease in the gene expression. Interestingly, the murine ABCA1 gene seems to be not regulated by insulin in hepatocytes (in vitro and in vivo). We suggest that the reason for this discrepancy is the difference in the 5ʹ-regulatory regions of human and murine ABCA1 genes.

ATP 结合盒转运蛋白 AI (ABCA1) 是一种普遍表达的蛋白质，其主要功能是胆固醇和磷脂的跨膜转运。肝脏中 ABCA1 蛋白的合成是哺乳动物高密度脂蛋白 (HDL) 形成所必需的。因此，肝细胞中ABCA1基因表达调控的机制至关重要。最近，我们发现了 HDL 形成中的其他关键参与者——载脂蛋白 AI 基因的胰岛素依赖性下调（J. Cell. Biochem., 2017, 118:382-396）。关于胰岛素在 ABCA1 基因调控中的作用一无所知。在这里，我们首次表明胰岛素降低了人肝癌细胞系 HepG2 中 ABCA1 的 mRNA 和蛋白质水平。PI3K、p38、MEK1/2、JNK 和 mTORC1 信号通路参与胰岛素介导的人类 ABCA1 基因下调。转录因子 LXRα、LXRβ、FOXO1 和 NF-κB 是这一过程的重要贡献者，而 FOXA2 不调节 ABCA1 基因表达。胰岛素导致 FOXO1、LXRα 和 LXRβ 与 ABCA1 启动子的结合减少，这可能是基因表达减少的原因。有趣的是，小鼠 ABCA1 基因似乎不受肝细胞中胰岛素的调节（体外和体内）。我们认为造成这种差异的原因是人类和小鼠 ABCA1 基因的 5'- 调控区域的差异。LXRα和LXRβ与ABCA1启动子结合，这可能是基因表达下降的原因。有趣的是，小鼠 ABCA1 基因似乎不受肝细胞中胰岛素的调节（体外和体内）。我们认为造成这种差异的原因是人类和小鼠 ABCA1 基因的 5'- 调控区域的差异。LXRα和LXRβ与ABCA1启动子结合，这可能是基因表达下降的原因。有趣的是，小鼠 ABCA1 基因似乎不受肝细胞中胰岛素的调节（体外和体内）。我们认为造成这种差异的原因是人类和小鼠 ABCA1 基因的 5'- 调控区域的差异。