Hepatic stellate cell (HSC) activation is a critical event in the development of hepatic fibrosis and hepatocellular carcinoma (HCC). By the release of soluble cytokines, chemokines, and chemotaxis, HSCs affect HCC cell phenotypes through a complex tumor microenvironment. In this study, weighted gene co-expression network analysis (WGCNA) was used to identify the TGF-β signaling pathway as a key signaling pathway in Hep3B cells cultured in HSC conditioned medium. MIR4435-2HG is a hub lncRNA associated with the TGF-β signaling pathway and HSC activation. HSC-condition medium (CM) culture induced HCC cell malignant behaviors, which were partially reversed by MIR4435-2HG silencing. miR-506-3p directly bound to MIR4435-2HG and the 3′UTR of TGFB1. Similarly, overexpression of miR-506-3p also attenuated HSC-CM-induced malignant behavior of HCC cells. In HSC-CM cultured HCC cells, the effects of MIR4435-2HG knockdown on TGFB1 expression and HCC cell phenotypes were partially reversed by miR-506-3p inhibition. HSCs affected HCC cell phenotypes by releasing CXCL1. In an orthotopic xenotransplanted tumor model of HCC cells plus HSCs in mice, CXCR2 knockdown in HCC cells significantly inhibited tumorigenesis, which was partially reversed by MIR4435-2HG overexpression in HCC cells. In HCC tissue samples, the levels of CXCL1, TGF-β1, and MIR4435-2HG were upregulated, while miR-506-3p expression was downregulated. In conclusion, HSC-released CXCL1 aggravated HCC cell malignant behaviors through the MIR4435-2HG/miR-506-3p/TGFB1 axis. In addition to CXCL1, the MIR4435-2HG/miR-506-3p/TGFB1 axis might also be the underlying target for HCC therapy.

中文翻译：

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肝星状细胞释放的 CXCL1 通过 MIR4435-2HG/miR-506-3p/TGFB1 轴加重 HCC 恶性行为

肝星状细胞 (HSC) 激活是肝纤维化和肝细胞癌 (HCC) 发展过程中的关键事件。通过释放可溶性细胞因子、趋化因子和趋化性，HSC 通过复杂的肿瘤微环境影响 HCC 细胞表型。在这项研究中，加权基因共表达网络分析 (WGCNA) 用于鉴定 TGF-β 信号通路是 HSC 条件培养基中培养的 Hep3B 细胞中的关键信号通路。MIR4435-2HG 是与 TGF-β 信号通路和 HSC 激活相关的中枢 lncRNA。HSC 条件培养基 (CM) 培养诱导 HCC 细胞恶性行为，MIR4435-2HG 沉默可部分逆转这些行为。miR-506-3p 直接结合 MIR4435-2HG 和 TGFB1 的 3'UTR。同样，miR-506-3p 的过表达也减弱了 HSC-CM 诱导的 HCC 细胞恶性行为。在 HSC-CM 培养的 HCC 细胞中，MIR4435-2HG 敲低对 TGFB1 表达和 HCC 细胞表型的影响被 miR-506-3p 抑制部分逆转。HSCs 通过释放 CXCL1 影响 HCC 细胞表型。在小鼠 HCC 细胞加 HSC 的原位异种移植肿瘤模型中，HCC 细胞中的 CXCR2 敲低显着抑制肿瘤发生，这被 HCC 细胞中的 MIR4435-2HG 过表达部分逆转。在 HCC 组织样本中，CXCL1、TGF-β1 和 MIR4435-2HG 的水平上调，而 miR-506-3p 的表达下调。总之，HSC释放的CXCL1通过MIR4435-2HG/miR-506-3p/TGFB1轴加重了HCC细胞的恶性行为。除了 CXCL1，MIR4435-2HG/miR-506-3p/TGFB1 轴也可能是 HCC 治疗的潜在靶点。MIR4435-2HG 敲低对 TGFB1 表达和 HCC 细胞表型的影响被 miR-506-3p 抑制部分逆转。HSCs 通过释放 CXCL1 影响 HCC 细胞表型。在小鼠 HCC 细胞加 HSC 的原位异种移植肿瘤模型中，HCC 细胞中的 CXCR2 敲低显着抑制肿瘤发生，这被 HCC 细胞中的 MIR4435-2HG 过表达部分逆转。在 HCC 组织样本中，CXCL1、TGF-β1 和 MIR4435-2HG 的水平上调，而 miR-506-3p 的表达下调。总之，HSC释放的CXCL1通过MIR4435-2HG/miR-506-3p/TGFB1轴加重了HCC细胞的恶性行为。除了 CXCL1，MIR4435-2HG/miR-506-3p/TGFB1 轴也可能是 HCC 治疗的潜在靶点。MIR4435-2HG 敲低对 TGFB1 表达和 HCC 细胞表型的影响被 miR-506-3p 抑制部分逆转。HSCs 通过释放 CXCL1 影响 HCC 细胞表型。在小鼠 HCC 细胞加 HSC 的原位异种移植肿瘤模型中，HCC 细胞中的 CXCR2 敲低显着抑制肿瘤发生，这被 HCC 细胞中的 MIR4435-2HG 过表达部分逆转。在 HCC 组织样本中，CXCL1、TGF-β1 和 MIR4435-2HG 的水平上调，而 miR-506-3p 的表达下调。总之，HSC释放的CXCL1通过MIR4435-2HG/miR-506-3p/TGFB1轴加重了HCC细胞的恶性行为。除了 CXCL1，MIR4435-2HG/miR-506-3p/TGFB1 轴也可能是 HCC 治疗的潜在靶点。