Splicing modulation is a promising treatment strategy pursued to date only in splicing-factor mutant cancers; however, its therapeutic potential is poorly understood outside of this context. Like splicing factors, genes encoding components of the cohesin complex are frequently mutated in cancer, including myelodysplastic syndromes (MDS) and secondary acute myeloid leukemia (AML), where they are associated with poor outcomes. Here, we show that cohesin mutations are biomarkers of sensitivity to drugs targeting the splicing-factor SF3B1 (H3B-8800 and E-7107). We identify drug-induced alterations in splicing and corresponding reduced gene expression of a large number of DNA repair genes, including BRCA1 and BRCA2, as the mechanism underlying this sensitivity in cell line models, primary patient samples and patient-derived xenograft (PDX) models of AML. We find that DNA damage repair genes are particularly sensitive to exon skipping induced by SF3B1 modulators given their long length and large number of exons per transcript. Furthermore, we demonstrate that treatment of cohesin-mutant cells with SF3B1 modulators not only results in impaired DNA damage response and accumulation of DNA damage, but it significantly sensitizes cells to subsequent killing by PARP inhibitors and chemotherapy, and leads to improved overall survival of PDX models of cohesin-mutant AML in vivo. Our findings expand the potential therapeutic benefits of SF3B1 splicing modulators to include cohesin-mutant MDS and AML, and we propose this as a broader strategy for therapeutic targeting of other DNA damage-repair deficient cancers.

中文翻译：

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剪接调节剂会损害 DNA 损伤反应并诱导杀死 cohesin 突变体 MDS/AML

剪接调节是迄今为止仅在剪接因子突变癌症中采用的一种有前途的治疗策略。然而，在此背景之外，人们对其治疗潜力知之甚少。与剪接因子一样，编码黏连蛋白复合物成分的基因在癌症中经常发生突变，包括骨髓增生异常综合征 (MDS) 和继发性急性髓细胞白血病 (AML)，它们与不良预后相关。在这里，我们表明，cohesin 突变是对靶向剪接因子 SF3B1（H3B-8800 和 E-7107）的药物敏感的生物标志物。我们确定了药物诱导的剪接改变和大量 DNA 修复基因（包括 BRCA1 和 BRCA2）的相应基因表达降低，作为细胞系模型中这种敏感性的潜在机制，AML的原发性患者样本和患者衍生的异种移植物（PDX）模型。我们发现 DNA 损伤修复基因对 SF3B1 调节剂诱导的外显子跳跃特别敏感，因为它们的长度很长，每个转录本有大量的外显子。此外，我们证明了用 SF3B1 调节剂处理黏着蛋白突变细胞不仅会导致 DNA 损伤反应受损和 DNA 损伤积累，而且它显着使细胞对随后的 PARP 抑制剂和化学疗法的杀伤敏感，并导致 PDX 的总体存活率提高体内 cohesin 突变 AML 模型。我们的研究结果扩展了 SF3B1 剪接调节剂的潜在治疗益处，包括黏连蛋白突变型 MDS 和 AML，我们建议将其作为治疗靶向其他 DNA 损伤修复缺陷癌症的更广泛策略。我们发现 DNA 损伤修复基因对 SF3B1 调节剂诱导的外显子跳跃特别敏感，因为它们的长度很长，每个转录本有大量的外显子。此外，我们证明了用 SF3B1 调节剂处理黏着蛋白突变细胞不仅会导致 DNA 损伤反应受损和 DNA 损伤积累，而且它显着使细胞对随后的 PARP 抑制剂和化学疗法的杀伤敏感，并导致 PDX 的总体存活率提高体内 cohesin 突变 AML 模型。我们的研究结果扩展了 SF3B1 剪接调节剂的潜在治疗益处，包括黏连蛋白突变型 MDS 和 AML，我们建议将其作为治疗靶向其他 DNA 损伤修复缺陷癌症的更广泛策略。我们发现 DNA 损伤修复基因对 SF3B1 调节剂诱导的外显子跳跃特别敏感，因为它们的长度很长，每个转录本有大量的外显子。此外，我们证明了用 SF3B1 调节剂处理黏着蛋白突变细胞不仅会导致 DNA 损伤反应受损和 DNA 损伤积累，而且它显着使细胞对随后的 PARP 抑制剂和化学疗法的杀伤敏感，并导致 PDX 的总体存活率提高体内 cohesin 突变 AML 模型。我们的研究结果扩展了 SF3B1 剪接调节剂的潜在治疗益处，包括黏连蛋白突变型 MDS 和 AML，我们建议将其作为治疗靶向其他 DNA 损伤修复缺陷癌症的更广泛策略。