Neuroblastoma evolution, heterogeneity, and resistance remain inadequately defined, suggesting a role for circulating tumor DNA (ctDNA) sequencing. To define the utility of ctDNA profiling in neuroblastoma, 167 blood samples from 48 high-risk patients were evaluated for ctDNA using comprehensive genomic profiling. At least one pathogenic genomic alteration was identified in 56% of samples and 73% of evaluable patients, including clinically actionable ALK and RAS–MAPK pathway variants. Fifteen patients received ALK inhibition (ALKi), and ctDNA data revealed dynamic genomic evolution under ALKi therapeutic pressure. Serial ctDNA profiling detected disease evolution in 15 of 16 patients with a recurrently identified variant—in some cases confirming disease progression prior to standard surveillance methods. Finally, ctDNA-defined ERRFI1 loss-of-function variants were validated in neuroblastoma cellular models, with the mutant proteins exhibiting loss of wild-type ERRFI1's tumor-suppressive functions. Taken together, ctDNA is prevalent in children with high-risk neuroblastoma and should be followed throughout neuroblastoma treatment. Significance: ctDNA is prevalent in children with neuroblastoma. Serial ctDNA profiling in patients with neuroblastoma improves the detection of potentially clinically actionable and functionally relevant variants in cancer driver genes and delineates dynamic tumor evolution and disease progression beyond that of standard tumor sequencing and clinical surveillance practices. See related commentary by Deubzer et al., p. 2727. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 2711

中文翻译：

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循环肿瘤 DNA 的系列分析识别高风险神经母细胞瘤中临床上可行的基因组改变的动态进化

神经母细胞瘤的进化、异质性和耐药性仍然没有得到充分的定义，这表明循环肿瘤 DNA (ctDNA) 测序的作用。为了确定 ctDNA 分析在神经母细胞瘤中的效用，使用综合基因组分析对来自 48 名高危患者的 167 份血液样本进行了 ctDNA 评估。56% 的样本和 73% 的可评估患者中至少发现一种致病性基因组改变，包括临床上可操作的 ALK 和 RAS-MAPK 通路变异。15 名患者接受了 ALK 抑制 (ALKi)，ctDNA 数据揭示了 ALKi 治疗压力下的动态基因组进化。连续 ctDNA 分析检测到 16 名患者中的 15 名具有反复发现的变异——在某些情况下，在标准监测方法之前确认了疾病进展。最后，ctDNA 定义的 ERRFI1 功能丧失变体在神经母细胞瘤细胞模型中得到验证，突变蛋白表现出野生型 ERRFI1 肿瘤抑制功能的丧失。总而言之，ctDNA 在高危神经母细胞瘤儿童中普遍存在，应在整个神经母细胞瘤治疗过程中进行跟踪。意义：ctDNA 在神经母细胞瘤儿童中普遍存在。对神经母细胞瘤患者进行连续 ctDNA 分析可以改善癌症驱动基因中潜在的临床可操作性和功能相关变异的检测，并描述超出标准肿瘤测序和临床监测实践的动态肿瘤进化和疾病进展。参见 Deubzer 等人的相关评论，第 17 页。2727.这篇文章在本期特稿中突出显示，第 2727 页。2711 突变蛋白表现出野生型 ERRFI1 肿瘤抑制功能的丧失。总而言之，ctDNA 在高危神经母细胞瘤儿童中普遍存在，应在整个神经母细胞瘤治疗过程中进行跟踪。意义：ctDNA 在神经母细胞瘤儿童中普遍存在。对神经母细胞瘤患者进行连续 ctDNA 分析可以改善癌症驱动基因中潜在的临床可操作性和功能相关变异的检测，并描述超出标准肿瘤测序和临床监测实践的动态肿瘤进化和疾病进展。参见 Deubzer 等人的相关评论，第 17 页。2727.这篇文章在本期特稿中突出显示，第 2727 页。2711 突变蛋白表现出野生型 ERRFI1 肿瘤抑制功能的丧失。总而言之，ctDNA 在高危神经母细胞瘤儿童中普遍存在，应在整个神经母细胞瘤治疗过程中进行跟踪。意义：ctDNA 在神经母细胞瘤儿童中普遍存在。对神经母细胞瘤患者进行连续 ctDNA 分析可以改善癌症驱动基因中潜在的临床可操作性和功能相关变异的检测，并描述超出标准肿瘤测序和临床监测实践的动态肿瘤进化和疾病进展。参见 Deubzer 等人的相关评论，第 17 页。2727.这篇文章在本期特稿中突出显示，第 2727 页。2711 ctDNA 在患有高危神经母细胞瘤的儿童中普遍存在，应在整个神经母细胞瘤治疗过程中进行跟踪。意义：ctDNA 在神经母细胞瘤儿童中普遍存在。对神经母细胞瘤患者进行连续 ctDNA 分析可以改善癌症驱动基因中潜在的临床可操作性和功能相关变异的检测，并描述超出标准肿瘤测序和临床监测实践的动态肿瘤进化和疾病进展。参见 Deubzer 等人的相关评论，第 17 页。2727.这篇文章在本期特稿中突出显示，第 2727 页。2711 ctDNA 在患有高危神经母细胞瘤的儿童中普遍存在，应在整个神经母细胞瘤治疗过程中进行跟踪。意义：ctDNA 在神经母细胞瘤儿童中普遍存在。对神经母细胞瘤患者进行连续 ctDNA 分析可以改善癌症驱动基因中潜在的临床可操作性和功能相关变异的检测，并描述超出标准肿瘤测序和临床监测实践的动态肿瘤进化和疾病进展。参见 Deubzer 等人的相关评论，第 17 页。2727.这篇文章在本期特稿中突出显示，第 2727 页。2711 对神经母细胞瘤患者进行连续 ctDNA 分析可以改善癌症驱动基因中潜在的临床可操作性和功能相关变异的检测，并描述超出标准肿瘤测序和临床监测实践的动态肿瘤进化和疾病进展。参见 Deubzer 等人的相关评论，第 17 页。2727.这篇文章在本期特稿中突出显示，第 2727 页。2711 对神经母细胞瘤患者进行连续 ctDNA 分析可以改善癌症驱动基因中潜在的临床可操作性和功能相关变异的检测，并描述超出标准肿瘤测序和临床监测实践的动态肿瘤进化和疾病进展。参见 Deubzer 等人的相关评论，第 17 页。2727.这篇文章在本期特稿中突出显示，第 2727 页。2711