Rheumatoid arthritis (RA) patients present with abnormal methylation patterns in their fibroblast-like synoviocytes (FLS). Given that DNA demethylation is critical for producing DNA methylation patterns, we hypothesized that DNA demethylation may facilitate RA progression. Therefore, we designed this study to examine the role of DNA dioxygenase family, Ten-Eleven translocation (TET1/2/3), in the pathological process of RA. Synovial tissues and FLS were obtained from patients with RA and Osteoarthritis. K/BxN serum-induced arthritis was induced in Wild-type (WT) and TET3 heterozygous-deficient (TET3+/−) C57BL/6 mice. We found that both TET3 and 5-hydroxymethylcytosine (5hmC) were upregulated in synovitis tissues from RA patients and confirmed this upregulation in the cultured FLS derived from synovitis tissues. Tumor necrosis factor α (TNFα) upregulated TET3 and 5hmC levels in cultured FLS, and the stimulated FLS exhibited high cell mobility with increased transcription of cellular migration-related factors such as C-X-C motif chemokine ligand 8 (CXCL8) and C-C motif chemokine ligand 2 (CCL2) in a TET3-dependent manner. In addition, TET3 haploinsufficiency lowered RA progression in a mouse model of serum-induced arthritis. Based on these findings, we can assume that TET3-mediated DNA demethylation acts as an epigenetic regulator of RA progression.

中文翻译：

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DNA 双加氧酶 10-11 易位 3 (TET3) 在类风湿性关节炎进展中的作用

类风湿性关节炎 (RA) 患者的成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 中存在异常甲基化模式。鉴于 DNA 去甲基化对于产生 DNA 甲基化模式至关重要，我们假设 DNA 去甲基化可能促进 RA 进展。因此，我们设计了这项研究来检查 DNA 双加氧酶家族十一十一易位 (TET1/2/3) 在 RA 病理过程中的作用。滑膜组织和 FLS 取自患有 RA 和骨关节炎的患者。在野生型 (WT) 和 TET3 杂合缺陷 (TET3+/-) C57BL/6 小鼠中诱导了 K/BxN 血清诱导的关节炎。我们发现 TET3 和 5-羟甲基胞嘧啶 (5hmC) 在 RA 患者的滑膜炎组织中都被上调，并在源自滑膜炎组织的培养的 FLS 中证实了这种上调。肿瘤坏死因子 α (TNFα) 上调培养的 FLS 中的 TET3 和 5hmC 水平，刺激的 FLS 表现出高细胞迁移率，细胞迁移相关因子如 CXC 基序趋化因子配体 8 (CXCL8) 和 CC 基序趋化因子配体 2 的转录增加 ( CCL2) 以依赖于 TET3 的方式。此外，TET3 单倍剂量不足降低了血清诱导的关节炎小鼠模型中的 RA 进展。基于这些发现，我们可以假设 TET3 介导的 DNA 去甲基化充当 RA 进展的表观遗传调节因子。TET3 单倍剂量不足降低了血清诱导的关节炎小鼠模型中的 RA 进展。基于这些发现，我们可以假设 TET3 介导的 DNA 去甲基化充当 RA 进展的表观遗传调节因子。TET3 单倍剂量不足降低了血清诱导的关节炎小鼠模型中的 RA 进展。基于这些发现，我们可以假设 TET3 介导的 DNA 去甲基化充当 RA 进展的表观遗传调节因子。