Temozolomide (TMZ) has been used as standard-of-care for glioblastoma multiforme (GBM), but the resistance to TMZ develops quickly and frequently. Thus, more studies are needed to elucidate the resistance mechanisms. In the current study, we investigated the relationship among the three important phenotypes, namely TMZ-resistance, cell shape and lipid metabolism, in GBM cells. We first observed the distinct difference in cell shapes between TMZ-sensitive (U87) and resistant (U87R) GBM cells. We then conducted NMR-based lipid metabolomics, which revealed a significant increase in cholesterol and fatty acid synthesis as well as lower lipid unsaturation in U87R cells. Consistent with the lipid changes, U87R cells exhibited significantly lower membrane fluidity. The transcriptomic analysis demonstrated that lipid synthesis pathways through SREBP were upregulated in U87R cells, which was confirmed at the protein level. Fatostatin, an SREBP inhibitor, and other lipid pathway inhibitors (C75, TOFA) exhibited similar or more potent inhibition on U87R cells compared to sensitive U87 cells. The lower lipid unsaturation ratio, membrane fluidity and higher fatostatin sensitivity were all recapitulated in patient-derived TMZ-resistant primary cells. The observed ternary relationship among cell shape, lipid composition, and TMZ-resistance may be applicable to other drug-resistance cases. SREBP and fatostatin are suggested as a promising target-therapeutic agent pair for drug-resistant glioblastoma.

替莫唑胺 (TMZ) 已被用作多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 的标准治疗，但对 TMZ 的耐药性发展迅速且频繁。因此，需要更多的研究来阐明耐药机制。在当前的研究中，我们研究了 GBM 细胞中三种重要表型之间的关系，即 TMZ 抗性、细胞形状和脂质代谢。我们首先观察到 TMZ 敏感 (U87) 和抗性 (U87R) GBM 细胞之间细胞形状的明显差异。然后我们进行了基于核磁共振的脂质代谢组学，结果显示 U87R 细胞中胆固醇和脂肪酸合成显着增加，脂质不饱和度降低。与脂质变化一致，U87R 细胞表现出明显较低的膜流动性。转录组学分析表明，通过 SREBP 的脂质合成途径在 U87R 细胞中上调，这在蛋白质水平得到证实。与敏感的 U87 细胞相比，Fatostatin、一种 SREBP 抑制剂和其他脂质通路抑制剂（C75、TOFA）对 U87R 细胞表现出相似或更有效的抑制作用。较低的脂质不饱和度比、膜流动性和较高的脂肪抑素敏感性都在患者来源的 TMZ 抗性原代细胞中得到了概括。观察到的细胞形状、脂质组成和 TMZ 耐药性之间的三元关系可能适用于其他耐药病例。SREBP 和 fatostatin 被认为是耐药胶质母细胞瘤的一种有前途的靶向治疗剂对。与敏感的 U87 细胞相比，其他脂质通路抑制剂（C75、TOFA）对 U87R 细胞表现出相似或更有效的抑制作用。较低的脂质不饱和度比、膜流动性和较高的脂肪抑素敏感性都在患者来源的 TMZ 抗性原代细胞中得到了概括。观察到的细胞形状、脂质组成和 TMZ 耐药性之间的三元关系可能适用于其他耐药病例。SREBP 和 fatostatin 被认为是耐药胶质母细胞瘤的一种有前途的靶向治疗剂对。与敏感的 U87 细胞相比，其他脂质通路抑制剂（C75、TOFA）对 U87R 细胞表现出相似或更有效的抑制作用。较低的脂质不饱和度比、膜流动性和较高的脂肪抑素敏感性都在患者来源的 TMZ 抗性原代细胞中得到了概括。观察到的细胞形状、脂质组成和 TMZ 耐药性之间的三元关系可能适用于其他耐药病例。SREBP 和 fatostatin 被认为是耐药胶质母细胞瘤的一种有前途的靶向治疗剂对。观察到的细胞形状、脂质组成和 TMZ 耐药性之间的三元关系可能适用于其他耐药病例。SREBP 和 fatostatin 被认为是耐药胶质母细胞瘤的一种有前途的靶向治疗剂对。观察到的细胞形状、脂质组成和 TMZ 耐药性之间的三元关系可能适用于其他耐药病例。SREBP 和 fatostatin 被认为是耐药胶质母细胞瘤的一种有前途的靶向治疗剂对。