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Adriamycin induces cardiac fibrosis in mice via PRMT5-mediated cardiac fibroblast activation
Acta Pharmacologica Sinica ( IF 8.2 ) Pub Date : 2022-09-02 , DOI: 10.1038/s41401-022-00963-x
Xiao-Liang Dong 1 , Bao-Hui Yuan 2, 3 , Sheng-Zhou Yu 1 , He Liu 2, 3 , Xiao-Hua Pan 2, 3 , Jia Sun 2, 3 , Li-Long Pan 1
Affiliation  

Long-term treatment with adriamycin (ADR) is associated with higher incidences of cumulative cardiotoxicity manifest as heart failure. ADR-induced cardiomyopathy is characterized by extensive fibrosis that is caused by cardiac fibroblast activation. To date, however, no specific treatment is available to alleviate ADR-induced cardiotoxicity. Protein arginine methyltransferase 5 (PRMT5), a major enzyme responsible for methylation of arginine, regulates numerous cellular processes such as cell differentiation. In the present study we investigated the role of PRMT5 in cardiac fibrosis. Mice were administered ADR (3 mg/kg, i.p., every 2 days) for 2 weeks. We showed that aberrant PRMT5 expression was largely co-localized with α-SMA-positive activated cardiac fibroblasts in ADR-injected mice and in ADR-treated cardiac fibroblasts in vitro. PRMT5-overexpression exacerbated, whereas PRMT5 knockdown alleviated ADR-induced cardiac fibrosis in vivo and TGF-β1-induced cardiac fibroblast activation in vitro. We demonstrated that PRMT5-overexpression enhanced methylated-Smad3 levels in vivo and in vitro. Pretreatment with a specific PRMT5 inhibitor EPZ015666 (5 nM) or overexpression of a catalytically inactive mutant of PRMT5, PRMT5(E444Q), reduced PRMT5-induced methylation of Smad3, thus suppressing PRMT5-mediated cardiac fibroblast activation in vitro. Furthermore, ADR activated cardiac fibroblasts was depending on autocrine TGF-β1. Taken together, our results demonstrate that PRMT5 promotes ADR-induced cardiac fibrosis via activating cardiac fibroblasts, suggesting that it may be a potential therapeutic target of ADR-caused cardiotoxicity.



中文翻译:

阿霉素通过 PRMT5 介导的心脏成纤维细胞激活诱导小鼠心脏纤维化

阿霉素 (ADR) 的长期治疗与表现为心力衰竭的累积心脏毒性的较高发生率相关。ADR 诱发的心肌病的特征是广泛的纤维化,这是由心脏成纤维细胞激活引起的。然而,迄今为止,还没有特定的治疗方法可以减轻 ADR 引起的心脏毒性。蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 (PRMT5) 是一种负责精氨酸甲基化的主要酶,可调节许多细胞过程,例如细胞分化。在本研究中,我们研究了 PRMT5 在心脏纤维化中的作用。给小鼠施用 ADR(3 mg/kg,ip,每 2 天一次)2 周。我们表明异常的 PRMT5 表达主要与注射 ADR 的小鼠和体外 ADR 处理的心脏成纤维细胞中的 α-SMA 阳性活化心脏成纤维细胞共定位。PRMT5 过表达加剧,而 PRMT5 敲低减轻了体内 ADR 诱导的心脏纤维化和体外 TGF-β1 诱导的心脏成纤维细胞活化。我们证明 PRMT5 过表达增强了体内和体外的甲基化 Smad3 水平。用特异性 PRMT5 抑制剂 EPZ015666 (5 nM) 预处理或过表达 PRMT5 的催化失活突变体 PRMT5(E444Q),减少 PRMT5 诱导的 Smad3 甲基化,从而在体外抑制 PRMT5 介导的心脏成纤维细胞活化。此外,ADR 激活的心脏成纤维细胞依赖于自分泌 TGF-β1。总之,我们的结果表明 PRMT5 通过激活心脏成纤维细胞促进 ADR 诱导的心脏纤维化,表明它可能是 ADR 引起的心脏毒性的潜在治疗靶点。而 PRMT5 敲低减轻了体内 ADR 诱导的心脏纤维化和体外 TGF-β1 诱导的心脏成纤维细胞活化。我们证明 PRMT5 过表达增强了体内和体外的甲基化 Smad3 水平。用特异性 PRMT5 抑制剂 EPZ015666 (5 nM) 预处理或过表达 PRMT5 的催化失活突变体 PRMT5(E444Q),减少 PRMT5 诱导的 Smad3 甲基化,从而在体外抑制 PRMT5 介导的心脏成纤维细胞活化。此外,ADR 激活的心脏成纤维细胞依赖于自分泌 TGF-β1。总之,我们的结果表明 PRMT5 通过激活心脏成纤维细胞促进 ADR 诱导的心脏纤维化,表明它可能是 ADR 引起的心脏毒性的潜在治疗靶点。而 PRMT5 敲低减轻了体内 ADR 诱导的心脏纤维化和体外 TGF-β1 诱导的心脏成纤维细胞活化。我们证明 PRMT5 过表达增强了体内和体外的甲基化 Smad3 水平。用特异性 PRMT5 抑制剂 EPZ015666 (5 nM) 预处理或过表达 PRMT5 的催化失活突变体 PRMT5(E444Q),减少 PRMT5 诱导的 Smad3 甲基化,从而在体外抑制 PRMT5 介导的心脏成纤维细胞活化。此外,ADR 激活的心脏成纤维细胞依赖于自分泌 TGF-β1。总之,我们的结果表明 PRMT5 通过激活心脏成纤维细胞促进 ADR 诱导的心脏纤维化,表明它可能是 ADR 引起的心脏毒性的潜在治疗靶点。

更新日期:2022-09-02
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