Advanced hepatocellular carcinoma (HCC) has a dismal prognosis. KDM1A, overexpressed in multiple cancer types, is a lysine demethylase that targets both histone and non-histone proteins. However, it is unclear how KDM1A expression affects HCC etiology. Here, we show KDM1A can interact with and demethylate FKBP8, a cytoplasmic protein which regulates cell survival through the anti-apoptotic protein BCL2. We show demethylation of FKBP8 enhances its ability to stabilize BCL2. Consistently, we observed positive correlation between KDM1A and BCL2 protein levels in liver cancer patients. Functionally, we reveal FKBP8 demethylation by KDM1A is critical for liver cancer cell growth in vitro and in vivo. We went on to explore the mechanisms that might regulate KDM1A cytoplasmic localization. We found the cytoplasmic localization and protein stability of KDM1A was promoted by acetylation at Lysine-117 by the acetyl transferase KAT8. In agreement with this, we show KDM1A-K117 acetylation promotes demethylation of FKBP8 and level of BCL2. Finally, it has been shown that the efficacy of Sorafenib, a first-line treatment for advanced hepatocellular carcinoma, is limited by clinical resistance. We show KDM1A and BCL2 protein levels are increased during acquired sorafenib-resistance, while inhibiting KDM1A can antagonize sorafenib-resistance. Collectively, these results define a functional KDM1A-FKBP8-BCL2 axis in hepatocellular carcinoma.

晚期肝细胞癌（HCC）预后不佳。KDM1A 在多种癌症类型中过表达，是一种针对组蛋白和非组蛋白的赖氨酸去甲基化酶。然而，尚不清楚 KDM1A 表达如何影响 HCC 病因。在这里，我们展示了 KDM1A 可以与 FKBP8 相互作用并使其去甲基化，FKBP8 是一种通过抗凋亡蛋白 BCL2 调节细胞存活的细胞质蛋白。我们显示 FKBP8 的去甲基化增强了其稳定 BCL2 的能力。一致地，我们观察到肝癌患者的 KDM1A 和 BCL2 蛋白水平呈正相关。在功能上，我们揭示了 KDM1A 的 FKBP8 去甲基化对体外和体内肝癌细胞的生长至关重要。我们继续探索可能调节 KDM1A 细胞质定位的机制。我们发现乙酰转移酶 KAT8 在 Lysine-117 的乙酰化促进了 KDM1A 的细胞质定位和蛋白质稳定性。与此一致，我们显示 KDM1A-K117 乙酰化促进 FKBP8 的去甲基化和 BCL2 的水平。最后，研究表明，作为晚期肝细胞癌的一线治疗药物，索拉非尼的疗效受到临床耐药性的限制。我们显示 KDM1A 和 BCL2 蛋白水平在获得性索拉非尼耐药期间增加，而抑制 KDM1A 可以拮抗索拉非尼耐药。总的来说，这些结果定义了肝细胞癌中的功能性 KDM1A-FKBP8-BCL2 轴。研究表明，一线治疗晚期肝细胞癌的索拉非尼的疗效受到临床耐药性的限制。我们显示 KDM1A 和 BCL2 蛋白水平在获得性索拉非尼耐药期间增加，而抑制 KDM1A 可以拮抗索拉非尼耐药。总的来说，这些结果定义了肝细胞癌中的功能性 KDM1A-FKBP8-BCL2 轴。研究表明，一线治疗晚期肝细胞癌的索拉非尼的疗效受到临床耐药性的限制。我们显示 KDM1A 和 BCL2 蛋白水平在获得性索拉非尼耐药期间增加，而抑制 KDM1A 可以拮抗索拉非尼耐药。总的来说，这些结果定义了肝细胞癌中的功能性 KDM1A-FKBP8-BCL2 轴。