Purpose: DNMT3A mutations confer a poor prognosis in acute myeloid leukemia (AML), but the molecular mechanisms downstream of DNMT3A mutations in disease pathogenesis are not completely understood, limiting targeted therapeutic options. The role of miRNA in DNMT3A-mutant AML pathogenesis is understudied. Experimental Design: DNA methylation and miRNA expression was evaluated in human AML patient samples and in Dnmt3a/Flt3-mutant AML mice. The treatment efficacy and molecular mechanisms of TLR7/8-directed therapies on DNMT3A-mutant AML were evaluated in vitro on human AML patient samples and in Dnmt3a/Flt3-mutant AML mice. Results: miR-196b is hypomethylated and overexpressed in DNMT3A-mutant AML and is associated with poor patient outcome. miR-196b overexpression in DNMT3A-mutant AML is important to maintain an immature state and leukemic cell survival through repression of TLR signaling. The TLR7/8 agonist resiquimod induces dendritic cell–like differentiation with costimulatory molecule expression in DNMT3A-mutant AML cells and provides a survival benefit to Dnmt3a/Flt3-mutant AML mice. The small molecule bryostatin-1 augments resiquimod-mediated AML growth inhibition and differentiation. Conclusions: DNMT3A loss-of-function mutations cause miRNA locus-specific hypomethylation and overexpression important for mutant DNMT3A–mediated pathogenesis and clinical outcomes. Specifically, the overexpression of miR-196b in DNMT3A-mutant AML creates a novel therapeutic vulnerability by controlling sensitivity to TLR7/8-directed therapies.

中文翻译：

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miR-196b–TLR7/8 信号轴调节 DNMT3A 突变 AML 中的先天免疫信号和骨髓成熟

目的：DNMT3A 突变导致急性髓系白血病 (AML) 预后不良，但 DNMT3A 突变在疾病发病机制中的下游分子机制尚不完全清楚，限制了靶向治疗选择。miRNA 在 DNMT3A 突变 AML 发病机制中的作用尚未得到充分研究。实验设计：在人类 AML 患者样本和 Dnmt3a/Flt3 突变 AML 小鼠中评估 DNA 甲基化和 miRNA 表达。在人类 AML 患者样本和 Dnmt3a/Flt3 突变 AML 小鼠中体外评估了 TLR7/8 定向疗法对 DNMT3A 突变 AML 的治疗效果和分子机制。结果：在 DNMT3A 突变 AML 中，miR-196b 甲基化程度低且过度表达，与患者预后不良相关。DNMT3A 突变型 AML 中 miR-196b 过表达对于通过抑制 TLR 信号传导维持未成熟状态和白血病细胞存活非常重要。TLR7/8 激动剂雷西莫德在 DNMT3A 突变 AML 细胞中通过共刺激分子表达诱导树突状细胞样分化，并为 Dnmt3a/Flt3 突变 AML 小鼠提供生存益处。小分子苔藓抑素-1 增强雷西莫德介导的 AML 生长抑制和分化。结论：DNMT3A 功能丧失突变导致 miRNA 位点特异性低甲基化和过度表达，这对于突变型 DNMT3A 介导的发病机制和临床结果非常重要。具体来说，DNMT3A 突变 AML 中 miR-196b 的过度表达通过控制对 TLR7/8 定向疗法的敏感性而产生了新的治疗脆弱性。TLR7/8 激动剂雷西莫德在 DNMT3A 突变 AML 细胞中通过共刺激分子表达诱导树突状细胞样分化，并为 Dnmt3a/Flt3 突变 AML 小鼠提供生存益处。小分子苔藓抑素-1 增强雷西莫德介导的 AML 生长抑制和分化。结论：DNMT3A 功能丧失突变导致 miRNA 位点特异性低甲基化和过度表达，这对于突变型 DNMT3A 介导的发病机制和临床结果非常重要。具体来说，DNMT3A 突变 AML 中 miR-196b 的过度表达通过控制对 TLR7/8 定向疗法的敏感性而产生了新的治疗脆弱性。TLR7/8 激动剂雷西莫德在 DNMT3A 突变 AML 细胞中通过共刺激分子表达诱导树突状细胞样分化，并为 Dnmt3a/Flt3 突变 AML 小鼠提供生存益处。小分子苔藓抑素-1 增强雷西莫德介导的 AML 生长抑制和分化。结论：DNMT3A 功能丧失突变导致 miRNA 位点特异性低甲基化和过度表达，这对于突变型 DNMT3A 介导的发病机制和临床结果非常重要。具体来说，DNMT3A 突变 AML 中 miR-196b 的过度表达通过控制对 TLR7/8 定向疗法的敏感性而产生了新的治疗脆弱性。小分子苔藓抑素-1 增强雷西莫德介导的 AML 生长抑制和分化。结论：DNMT3A 功能丧失突变导致 miRNA 位点特异性低甲基化和过度表达，这对于突变型 DNMT3A 介导的发病机制和临床结果非常重要。具体来说，DNMT3A 突变 AML 中 miR-196b 的过度表达通过控制对 TLR7/8 定向疗法的敏感性而产生了新的治疗脆弱性。小分子苔藓抑素-1 增强雷西莫德介导的 AML 生长抑制和分化。结论：DNMT3A 功能丧失突变导致 miRNA 位点特异性低甲基化和过度表达，这对于突变型 DNMT3A 介导的发病机制和临床结果非常重要。具体来说，DNMT3A 突变 AML 中 miR-196b 的过度表达通过控制对 TLR7/8 定向疗法的敏感性而产生了新的治疗脆弱性。