Clearing amyloid-β (Aβ) through immunotherapy is one of the most promising therapeutic approaches to Alzheimer’s disease (AD). Although several monoclonal antibodies against Aβ have been shown to substantially reduce Aβ burden in patients with AD, their effects on improving cognitive function remain marginal. In addition, a significant portion of patients treated with Aβ-targeting antibodies experience brain edema and microhemorrhage associated with antibody-mediated Fc receptor activation in the brain. Here, we develop a phagocytosis inducer for Aβ consisting of a single-chain variable fragment of an Aβ-targeting monoclonal antibody fused with a truncated receptor binding domain of growth arrest-specific 6 (Gas6), a bridging molecule for the clearance of dead cells via TAM (TYRO3, AXL, and MERTK) receptors. This chimeric fusion protein (αAβ–Gas6) selectively eliminates Aβ plaques through TAM receptor-dependent phagocytosis without inducing NF-kB-mediated inflammatory responses or reactive gliosis. Furthermore, αAβ–Gas6 can induce synergistic clearance of Aβ by activating both microglial and astrocytic phagocytosis, resulting in better behavioral outcomes with substantially reduced synapse elimination and microhemorrhage in AD and cerebral amyloid angiopathy model mice compared with Aβ antibody treatment. Our results suggest that αAβ–Gas6 could be a novel immunotherapeutic agent for AD that overcomes the side effects of conventional antibody therapy.

通过免疫疗法清除淀粉样蛋白-β (Aβ) 是阿尔茨海默病 (AD) 最有希望的治疗方法之一。尽管已显示几种针对 Aβ 的单克隆抗体可显着降低 AD 患者的 Aβ 负担，但它们对改善认知功能的作用仍然微不足道。此外，很大一部分接受 Aβ 靶向抗体治疗的患者会出现与抗体介导的脑内 Fc 受体激活相关的脑水肿和微出血。在这里，我们开发了一种 Aβ 吞噬诱导剂，该诱导剂由 Aβ 靶向单克隆抗体的单链可变片段与生长停滞特异性 6 (Gas6) 的截短受体结合结构域融合而成，后者是一种用于清除死细胞的桥接分子通过 TAM（TYRO3、AXL 和 MERTK）受体。这种嵌合融合蛋白 (αAβ–Gas6) 通过 TAM 受体依赖性吞噬作用选择性地消除 Aβ 斑块，而不诱导 NF-kB 介导的炎症反应或反应性神经胶质增生。此外，αAβ-Gas6 可以通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞的吞噬作用来诱导 Aβ 的协同清除，与 Aβ 抗体治疗相比，在 AD 和脑淀粉样血管病模型小鼠中产生更好的行为结果，显着减少突触消除和微出血。我们的研究结果表明，αAβ-Gas6 可能是一种新型的 AD 免疫治疗剂，可以克服常规抗体治疗的副作用。αAβ–Gas6 可以通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞的吞噬作用来诱导 Aβ 的协同清除，与 Aβ 抗体治疗相比，在 AD 和脑淀粉样血管病模型小鼠中产生更好的行为结果，显着减少突触消除和微出血。我们的研究结果表明，αAβ-Gas6 可能是一种新型的 AD 免疫治疗剂，可以克服常规抗体治疗的副作用。αAβ–Gas6 可以通过激活小胶质细胞和星形胶质细胞的吞噬作用来诱导 Aβ 的协同清除，与 Aβ 抗体治疗相比，在 AD 和脑淀粉样血管病模型小鼠中产生更好的行为结果，显着减少突触消除和微出血。我们的研究结果表明，αAβ-Gas6 可能是一种新型的 AD 免疫治疗剂，可以克服常规抗体治疗的副作用。