The therapeutic potential of atazanavir (BCS Class II drug), a highly selective inhibitor of human immunodeficiency virus (HIV-1), has been largely limited due to its low intrinsic solubility at elevated pH resulting in low oral bioavailability. Thus, the current work describes the systematic development, optimization, and evaluation of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMC-AS)-based supersaturable preconcentrate isotropic mixture (SP-IM) containing long-chain triglyceride to improve intestinal lymphatic transport and augment oral bioavailability of atazanavir (ATZ). A D-optimal mixture design was employed for optimization of plain IM containing corn oil, oleic acid, Tween 80, and propylene glycol, evaluating various critical quality attributes (CQAs) like particle size, polydispersity index, self-emulsification time, % transmittance, and drug content. In silico analysis and in vitro supersaturation test facilitated the selection of HPMC-AS as a best suited polymeric precipitation inhibitor (PPI) for formulating ATZ loaded SP-IM (ATZ-SP-IM). In vitro dissolution data indicated that ATZ-SP-IM exhibits superior performance in 0.025 N HCl and pH 6.8 over pure drug. Ex vivo permeation and in vivo pharmacokinetic study of ATZ-SP-IM corroborated enhanced permeation (2.03 fold) and improved drug absorption via lymphatic transport in Wistar rats. Further, the pharmacokinetic performance of ATZ-SP-IM was not affected in presence of H₂ receptor antagonist. Therefore, the results showed that ATZ-SP-IM can significantly improve the biopharmaceutical attributes of ATZ so as to lay a foundation of further research on the new dosage form of ATZ.

Graphical abstract

中文翻译：

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计算机辅助开发阿扎那韦的超饱和预浓缩各向同性混合物，用于在存在 H2 受体拮抗剂的情况下增强生物制药性能

阿扎那韦（BCS II 类药物）是一种高度选择性的人类免疫缺陷病毒 (HIV-1) 抑制剂，其治疗潜力在很大程度上受到限制，原因是其在升高的 pH 值下的固有溶解度低，导致口服生物利用度低。因此，目前的工作描述了基于羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯 (HPMC-AS) 的含有长链甘油三酯的超饱和预浓缩物各向同性混合物 (SP-IM) 的系统开发、优化和评估，以改善肠道淋巴转运和增加口服生物利用度阿扎那韦（ATZ）。采用 D 最优混合物设计优化含有玉米油、油酸、吐温 80 和丙二醇的普通 IM，评估各种关键质量属性 (CQA)，如粒径、多分散指数、自乳化时间、%透光率和药物含量。计算机分析和体外过饱和度测试有助于选择 HPMC-AS 作为最适合的聚合沉淀抑制剂 (PPI)，用于配制 ATZ 加载的 SP-IM (ATZ-SP-IM)。体外溶出数据表明，ATZ-SP-IM 在 0.025 N HCl 和 pH 6.8 中表现出优于纯药物的性能。ATZ-SP-IM 的离体渗透和体内药代动力学研究证实了 Wistar 大鼠通过淋巴转运增强渗透（2.03 倍）和改善药物吸收。此外，ATZ-SP-IM 的药代动力学性能在 H 体外溶出数据表明，ATZ-SP-IM 在 0.025 N HCl 和 pH 6.8 中表现出优于纯药物的性能。ATZ-SP-IM 的离体渗透和体内药代动力学研究证实了 Wistar 大鼠通过淋巴转运增强渗透（2.03 倍）和改善药物吸收。此外，ATZ-SP-IM 的药代动力学性能在 H 体外溶出数据表明，ATZ-SP-IM 在 0.025 N HCl 和 pH 6.8 中表现出优于纯药物的性能。ATZ-SP-IM 的离体渗透和体内药代动力学研究证实了 Wistar 大鼠通过淋巴转运增强渗透（2.03 倍）和改善药物吸收。此外，ATZ-SP-IM 的药代动力学性能在 H₂受体拮抗剂。因此，本研究结果表明ATZ-SP-IM可显着改善ATZ的生物药学特性，为进一步研究ATZ新剂型奠定基础。

图形概要