The X-linked gene DDX3X encodes an RNA helicase that is mutated at high frequencies in several types of human B-cell lymphoma. Females have two active DDX3X alleles and males carry a DDX3Y homolog on the Y chromosome. We show here that pan-hematopoietic, homozygous deletion of Ddx3x in female mice perturbs erythropoiesis, causing early developmental arrest. However, both hemizygous male and heterozygous female embryos develop normally, suggesting that one Ddx3x allele is sufficient for fetal hematopoietic development in females and that the Ddx3y allele can compensate for the loss of Ddx3x in males. In adult mice, DDX3X deficiency altered hematopoietic progenitors, early lymphoid development, marginal zone and germinal center B cells, and lymphomagenesis in a sex-dependent manner. Loss of both Ddx3x alleles abrogated MYC-driven lymphomagenesis in females, whereas Ddx3x deletion in males did not affect the formation of B-cell lymphoma in both mouse models. Moreover, tumors that appeared in male mice lacking DDX3X showed upregulated expression of DDX3Y, indicating a critical requirement for DDX3 activity for lymphomagenesis. These data reveal sex-specific roles of DDX3X in erythro- and lymphopoiesis as well as in MYC-driven lymphomagenesis. Significance: The sex-dependent effects of DDX3X deficiency in malignant transformation of B cells and the compensatory role of DDX3Y support inhibition of DDX3 as a treatment strategy for MYC-driven B-cell lymphoma.

中文翻译：

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X 连锁解旋酶 DDX3X 是淋巴分化和 MYC 驱动的淋巴瘤发生所必需的

X连锁基因DDX3X编码一种RNA解旋酶，该解旋酶在多种类型的人类B细胞淋巴瘤中发生高频率突变。女性有两个活跃的 DDX3X 等位基因，男性在 Y 染色体上携带 DDX3Y 同源基因。我们在此表明​​，雌性小鼠中 Ddx3x 的泛造血纯合缺失会扰乱红细胞生成，导致早期发育停滞。然而，半合子男性和杂合子女性胚胎均发育正常，这表明一个 Ddx3x 等位基因足以促进女性胎儿造血发育，而 Ddx3y 等位基因可以补偿男性 Ddx3x 的缺失。在成年小鼠中，DDX3X 缺陷以性别依赖性方式改变造血祖细胞、早期淋巴发育、边缘区和生发中心 B 细胞以及淋巴瘤发生。雌性小鼠中，两个 Ddx3x 等位基因的缺失消除了 MYC 驱动的淋巴瘤发生，而雄性小鼠中 Ddx3x 的缺失并不影响两种小鼠模型中 B 细胞淋巴瘤的形成。此外，缺乏 DDX3X 的雄性小鼠中出现的肿瘤显示 DDX3Y 表达上调，表明 DDX3 活性对于淋巴瘤发生至关重要。这些数据揭示了 DDX3X 在红细胞和淋巴细胞生成以及 MYC 驱动的淋巴瘤发生中的性别特异性作用。意义：DDX3X 缺陷对 B 细胞恶性转化的性别依赖性影响以及 DDX3Y 的代偿作用支持抑制 DDX3 作为 MYC 驱动的 B 细胞淋巴瘤的治疗策略。缺乏 DDX3X 的雄性小鼠中出现的肿瘤显示 DDX3Y 表达上调，表明 DDX3 活性对于淋巴瘤发生至关重要。这些数据揭示了 DDX3X 在红细胞和淋巴细胞生成以及 MYC 驱动的淋巴瘤发生中的性别特异性作用。意义：DDX3X 缺陷对 B 细胞恶性转化的性别依赖性影响以及 DDX3Y 的代偿作用支持抑制 DDX3 作为 MYC 驱动的 B 细胞淋巴瘤的治疗策略。缺乏 DDX3X 的雄性小鼠中出现的肿瘤显示 DDX3Y 表达上调，表明 DDX3 活性对于淋巴瘤发生至关重要。这些数据揭示了 DDX3X 在红细胞和淋巴细胞生成以及 MYC 驱动的淋巴瘤发生中的性别特异性作用。意义：DDX3X 缺陷对 B 细胞恶性转化的性别依赖性影响以及 DDX3Y 的代偿作用支持抑制 DDX3 作为 MYC 驱动的 B 细胞淋巴瘤的治疗策略。