Intervertebral disc (IVD) is a highly rhythmic tissue, which experiences a diurnal cycle of high/low mechanical loading via the changes of activity/rest phase. There are signs that disruption of the peripheral IVD clock is related to the process of intervertebral disc degeneration (IDD). However, it is still unclear whether inflammation could disturb the IVD clock and thus induce the process of IDD. In this study, we used IL-1β, a commonly used inflammatory factor, to induce IDD and found that the IVD clock was dampened in degenerated human nucleus pulposus specimens, rat nucleus pulposus (NP) tissues, and cells. In this study, we found that the circadian clock of NP cells was totally disrupted by knockdown of the core clock gene brain and muscle arnt-like protein-1 (Bmal1), which thus induced the dysfunction of NP cells. Next, we explored the mechanism of dampened clock-induced IDD and found that knockdown of Bmal1 decreased the expression of nuclear factor erythroid2-related factor 2 (NRF2), a downstream target gene of Bmal1, and increased inflammatory response, oxidative stress reaction, and apoptosis of NP cells. In addition, NRF2 activation attenuated the dysfunction of NP cells induced by the dampened IVD clock and the degenerative process of NP tissues in an organotypic tissue-explant model. Taken together, our study extends the relationship between peripheral clock and IVD homeostasis and provides a potential therapeutic method for the prevention and recovery of IDD by targeting the clock-controlled gene Nrf2.

中文翻译：

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靶向时钟控制基因 Nrf2 可改善炎症诱导的椎间盘退变

椎间盘（IVD）是一种高度节律性组织，通过活动/休息阶段的变化经历高/低机械负荷的昼夜循环。有迹象表明，外周 IVD 时钟的中断与椎间盘退变 (IDD) 的过程有关。然而，目前尚不清楚炎症是否会扰乱体外诊断时钟，从而诱发 IDD 的过程。在这项研究中，我们使用一种常用的炎症因子 IL-1β 来诱导 IDD，发现在退化的人髓核标本、大鼠髓核 (NP) 组织和细胞中，IVD 时钟受到抑制。在这项研究中，我们发现核心时钟基因脑和肌肉arnt-like protein-1 (Bmal1)的敲低完全破坏了NP细胞的生物钟，从而诱导了NP细胞的功能障碍。下一个，我们探索了抑制时钟诱导的IDD的机制，发现Bmal1的敲低降低了Bmal1下游靶基因核因子红细胞2相关因子2（NRF2）的表达，并增加了炎症反应、氧化应激反应和细胞凋亡。 NP细胞。此外，在器官型组织外植体模型中，NRF2 激活减弱了由抑制的 IVD 时钟和 NP 组织的退化过程诱导的 NP 细胞功能障碍。总之，我们的研究扩展了外周时钟与 IVD 稳态之间的关系，并通过靶向时钟控制基因 Nrf2 为 IDD 的预防和恢复提供了一种潜在的治疗方法。Bmal1 的下游靶基因，并增加 NP 细胞的炎症反应、氧化应激反应和凋亡。此外，在器官型组织外植体模型中，NRF2 激活减弱了由抑制的 IVD 时钟和 NP 组织的退化过程诱导的 NP 细胞功能障碍。总之，我们的研究扩展了外周时钟与 IVD 稳态之间的关系，并通过靶向时钟控制基因 Nrf2 为 IDD 的预防和恢复提供了一种潜在的治疗方法。Bmal1 的下游靶基因，并增加 NP 细胞的炎症反应、氧化应激反应和凋亡。此外，在器官型组织外植体模型中，NRF2 激活减弱了由抑制的 IVD 时钟和 NP 组织的退化过程诱导的 NP 细胞功能障碍。总之，我们的研究扩展了外周时钟与 IVD 稳态之间的关系，并通过靶向时钟控制基因 Nrf2 为 IDD 的预防和恢复提供了一种潜在的治疗方法。