This study applied modeling and simulation (M&S) approaches to evaluate the sensitivity of pegfilgrastim pharmacokinetics (PKs) and pharmacodynamics (PDs) to changes in dose amount, and linear or nonlinear clearance (CL) over pegfilgrastim subcutaneous dose of 2–6 mg. A previously published model was adapted to better describe pegfilgrastim PK and PD data in healthy subjects and used in simulation. Nonlinear CL accounts for 98% and 77%, respectively, of the total CL of pegfilgrastim at 2 and 6 mg. The sensitivity analyses showed: (i) PK of 2 and 6 mg doses are similarly sensitive to detect differences for a 5% change in dose; (ii) PK of 2 mg dose is more sensitive to changes in receptor binding affinity, a model parameter for nonlinear CL, and a product quality attribute characterized with orthogonal methods as part of demonstrating analytical similarity between products; (iii) PK of approved 6 mg dose is more sensitive to changes in linear CL, which has not been associated with any specific product quality attributes, and (iv) the PDs are not sensitive to changes in linear or nonlinear CL. Taken together, our analyses support that the approved pegfilgrastim dose of 6 mg is appropriate for detecting differences between a biosimilar and the reference products in pegfilgrastim PK and PD similarity studies. The described M&S approaches can be adopted to support dose selection for biosimilars with nonlinear PK and complex PK–PD interplay.

中文翻译：

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基于模型的方法选择 Pegfilgrastim 剂量用于生物仿制药开发中的药代动力学和药效学相似性研究

本研究应用建模和模拟 (M&S) 方法评估培非格司亭药代动力学 (PK) 和药效学 (PD) 对剂量变化的敏感性，以及培非格司亭皮下剂量 2–6 mg 的线性或非线性清除率 (CL)。先前发布的模型经过调整以更好地描述健康受试者的培非格司亭 PK 和 PD 数据并用于模拟。非线性 CL 分别占 pegfilgrastim 在 2 和 6 mg 的总 CL 的 98%和 77%。敏感性分析显示：(i) 2 和 6 mg 剂量的 PK 对于检测剂量变化 5% 的差异同样敏感；(ii) 2 mg 剂量的 PK 对受体结合亲和力的变化更敏感，这是非线性 CL 的模型参数，作为证明产品之间分析相似性的一部分，使用正交方法表征的产品质量属性；(iii) 批准的 6 mg 剂量的 PK 对线性 CL 的变化更敏感，这与任何特定的产品质量属性无关，并且 (iv) PD 对线性或非线性 CL 的变化不敏感。综上所述，我们的分析支持批准的 6 mg pegfilgrastim 剂量适用于检测 pegfilgrastim PK 和 PD 相似性研究中生物仿制药与参考产品之间的差异。可以采用所描述的 M&S 方法来支持具有非线性 PK 和复杂 PK-PD 相互作用的生物仿制药的剂量选择。与任何特定产品质量属性无关，并且 (iv) PD 对线性或非线性 CL 的变化不敏感。综上所述，我们的分析支持批准的 6 mg pegfilgrastim 剂量适用于检测 pegfilgrastim PK 和 PD 相似性研究中生物仿制药与参考产品之间的差异。可以采用所描述的 M&S 方法来支持具有非线性 PK 和复杂 PK-PD 相互作用的生物仿制药的剂量选择。与任何特定产品质量属性无关，并且 (iv) PD 对线性或非线性 CL 的变化不敏感。综上所述，我们的分析支持批准的 6 mg pegfilgrastim 剂量适用于检测 pegfilgrastim PK 和 PD 相似性研究中生物仿制药与参考产品之间的差异。可以采用所描述的 M&S 方法来支持具有非线性 PK 和复杂 PK-PD 相互作用的生物仿制药的剂量选择。