Epe1 histone demethylase restricts H3K9-methylation-dependent heterochromatin, preventing it from spreading over, and silencing, gene-containing regions in fission yeast. External stress induces an adaptive response allowing heterochromatin island formation that confers resistance on surviving wild-type lineages. Here we investigate the mechanism by which Epe1 is regulated in response to stress. Exposure to caffeine or antifungals results in Epe1 ubiquitylation and proteasome-dependent removal of the N-terminal 150 residues from Epe1, generating truncated Epe1 (tEpe1) which accumulates in the cytoplasm. Constitutive tEpe1 expression increases H3K9 methylation over several chromosomal regions, reducing expression of underlying genes and enhancing resistance. Reciprocally, constitutive non-cleavable Epe1 expression decreases resistance. tEpe1-mediated resistance requires a functional JmjC demethylase domain. Moreover, caffeine-induced Epe1-to-tEpe1 cleavage is dependent on an intact cell integrity MAP kinase stress signaling pathway, mutations in which alter resistance. Thus, environmental changes elicit a mechanism that curtails the function of this key epigenetic modifier, allowing heterochromatin to reprogram gene expression, thereby bestowing resistance to some cells within a population. H3K9me-heterochromatin components are conserved in human and crop-plant fungal pathogens for which a limited number of antifungals exist. Our findings reveal how transient heterochromatin-dependent antifungal resistant epimutations develop and thus inform on how they might be countered.

Epe1 组蛋白去甲基化酶限制 H3K9 甲基化依赖性异染色质，防止其扩散并沉默裂殖酵母中包含基因的区域。外部压力诱导适应性反应，允许异染色质岛形成，从而对幸存的野生型谱系产生抗性。在这里，我们研究了 Epe1 响应压力的调节机制。暴露于咖啡因或抗真菌剂会导致 Epe1 泛素化和蛋白酶体依赖性去除 Epe1 的 N 末端 150 个残基，生成截短的 Epe1 (tEpe1)，其在细胞质中积累。组成型 tEpe1 表达增加几个染色体区域的 H3K9 甲基化，减少基础基因的表达并增强抗性。相反，组成型不可切割的 Epe1 表达会降低抗性。tEpe1 介导的抗性需要功能性 JmjC 去甲基化酶结构域。此外，咖啡因诱导的 Epe1-to-tEpe1 裂解依赖于完整的细胞完整性 MAP 激酶应激信号通路，突变会改变耐药性。因此，环境变化引发了一种机制，该机制削弱了这一关键的表观遗传修饰因子的功能，使异染色质能够重新编程基因表达，从而对种群中的某些细胞产生抗性。H3K9me-异染色质成分在人类和农作物真菌病原体中是保守的，针对这些病原体的抗真菌药物数量有限。我们的研究结果揭示了短暂的异染色质依赖性抗真菌耐药表观突变是如何发展的，从而告知如何应对它们。咖啡因诱导的 Epe1-to-tEpe1 裂解依赖于完整的细胞完整性 MAP 激酶应激信号通路，突变会改变耐药性。因此，环境变化引发了一种机制，该机制削弱了这一关键的表观遗传修饰因子的功能，使异染色质能够重新编程基因表达，从而对种群中的某些细胞产生抗性。H3K9me-异染色质成分在人类和农作物真菌病原体中是保守的，针对这些病原体的抗真菌药物数量有限。我们的研究结果揭示了短暂的异染色质依赖性抗真菌耐药表观突变是如何发展的，从而告知如何应对它们。咖啡因诱导的 Epe1-to-tEpe1 裂解依赖于完整的细胞完整性 MAP 激酶应激信号通路，突变会改变耐药性。因此，环境变化引发了一种机制，该机制削弱了这一关键的表观遗传修饰因子的功能，使异染色质能够重新编程基因表达，从而对种群中的某些细胞产生抗性。H3K9me-异染色质成分在人类和农作物真菌病原体中是保守的，针对这些病原体的抗真菌药物数量有限。我们的研究结果揭示了短暂的异染色质依赖性抗真菌耐药表观突变是如何发展的，从而告知如何应对它们。环境变化引发了一种机制，该机制削弱了这一关键的表观遗传修饰因子的功能，使异染色质能够重新编程基因表达，从而对种群中的某些细胞产生抗性。H3K9me-异染色质成分在人类和农作物真菌病原体中是保守的，针对这些病原体的抗真菌药物数量有限。我们的研究结果揭示了短暂的异染色质依赖性抗真菌耐药表观突变是如何发展的，从而告知如何应对它们。环境变化引发了一种机制，该机制削弱了这一关键的表观遗传修饰因子的功能，使异染色质能够重新编程基因表达，从而对种群中的某些细胞产生抗性。H3K9me-异染色质成分在人类和农作物真菌病原体中是保守的，针对这些病原体的抗真菌药物数量有限。我们的研究结果揭示了短暂的异染色质依赖性抗真菌耐药表观突变是如何发展的，从而告知如何应对它们。