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Phosphorylation of eIF4E in the stroma drives the production and spatial organisation of collagen type I in the mammary gland
Matrix Biology ( IF 6.9 ) Pub Date : 2022-07-14 , DOI: 10.1016/j.matbio.2022.07.003
Samuel E J Preston 1 , Margarita Bartish 2 , Vincent R Richard 3 , Arash Aghigh 4 , Christophe Gonçalves 5 , Julian Smith-Voudouris 1 , Fan Huang 1 , Paméla Thébault 6 , Aurélie Cleret-Buhot 7 , Réjean Lapointe 6 , François Légaré 4 , Lynne-Marie Postovit 8 , René P Zahedi 9 , Christoph H Borchers 10 , Wilson H Miller 1 , Sonia V Del Rincón 1
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The extracellular matrix (ECM) plays critical roles in breast cancer development. Whether ECM composition is regulated by the phosphorylation of eIF4E on serine 209, an event required for tumorigenesis, has not been explored. Herein, we used proteomics and mouse modeling to investigate the impact of mutating serine 209 to alanine on eIF4E (i.e., S209A) on mammary gland (MG) ECM. The proteomic data have been deposited to the ProteomeXchange Consortium via the PRIDE partner repository with the dataset identifier PXD028953. We discovered that S209A knock-in mice, expressing a non-phosphorylatable form of eIF4E, have less collagen-I deposition in native and tumor-bearing MGs, leading to altered tumor cell invasion. Additionally, phospho-eIF4E deficiency impacts collagen topology; fibers at the tumor-stroma boundary in phospho-eIF4E-deficient mice run parallel to the tumor edge but radiate outwards in wild-type mice. Finally, a phospho-eIF4E-deficient tumor microenvironment resists anti-PD-1 therapy-induced collagen deposition, correlating with an increased anti-tumor response to immunotherapy. Clinically, we showed that collagen-I and phospho-eIF4E are positively correlated in human breast cancer samples, and that stromal phospho-eIF4E expression is influenced by tumor proximity. Together, our work defines the importance of phosphorylation of eIF4E on S209 as a regulator of MG collagen architecture in the tumor microenvironment, thereby positioning phospho-eIF4E as a therapeutic target to augment response to therapy.



中文翻译:

基质中 eIF4E 的磷酸化驱动乳腺中 I 型胶原蛋白的产生和空间组织

细胞外基质 (ECM) 在乳腺癌的发展中起关键作用。ECM 组成是否受丝氨酸 209 上 eIF4E 磷酸化的调节,这是肿瘤发生所需的事件,尚未探索。在这里,我们使用蛋白质组学和小鼠模型来研究将丝氨酸 209 突变为丙氨酸对乳腺 (MG) ECM 上 eIF4E(即 S209A)的影响。蛋白质组数据已通过 PRIDE 合作伙伴存储库以数据集标识符 PXD028953 存放到 ProteomeXchange Consortium。我们发现,表达非磷酸化形式的 eIF4E 的 S209A 敲入小鼠,在天然和携带肿瘤的 MG 中具有较少的胶原蛋白-I 沉积,从而导致肿瘤细胞侵袭发生改变。此外,磷酸-eIF4E 缺乏会影响胶原蛋白的拓扑结构;磷酸-eIF4E缺陷小鼠中肿瘤-基质边界处的纤维平行于肿瘤边缘,但在野生型小鼠中向外辐射。最后,缺乏磷酸化 eIF4E 的肿瘤微环境可抵抗抗 PD-1 治疗诱导的胶原沉积,这与免疫治疗的抗肿瘤反应增加有关。在临床上,我们发现胶原蛋白-I 和磷酸化 eIF4E 在人类乳腺癌样本中呈正相关,并且基质磷酸化 eIF4E 表达受肿瘤接近度的影响。总之,我们的工作定义了 S209 上 eIF4E 磷酸化作为肿瘤微环境中 MG 胶原结构调节剂的重要性,从而将磷酸化 eIF4E 定位为增强对治疗反应的治疗靶点。磷酸-eIF4E缺陷的肿瘤微环境抵抗抗PD-1治疗诱导的胶原沉积,这与免疫治疗的抗肿瘤反应增加有关。在临床上,我们发现胶原蛋白-I 和磷酸化 eIF4E 在人类乳腺癌样本中呈正相关,并且基质磷酸化 eIF4E 表达受肿瘤接近度的影响。总之,我们的工作定义了 S209 上 eIF4E 磷酸化作为肿瘤微环境中 MG 胶原结构调节剂的重要性,从而将磷酸化 eIF4E 定位为增强对治疗反应的治疗靶点。磷酸-eIF4E缺陷的肿瘤微环境抵抗抗PD-1治疗诱导的胶原沉积,这与免疫治疗的抗肿瘤反应增加有关。在临床上,我们发现胶原蛋白-I 和磷酸化 eIF4E 在人类乳腺癌样本中呈正相关,并且基质磷酸化 eIF4E 表达受肿瘤接近度的影响。总之,我们的工作定义了 S209 上 eIF4E 磷酸化作为肿瘤微环境中 MG 胶原结构调节剂的重要性,从而将磷酸化 eIF4E 定位为增强对治疗反应的治疗靶点。并且基质磷酸化eIF4E表达受肿瘤接近度的影响。总之,我们的工作定义了 S209 上 eIF4E 磷酸化作为肿瘤微环境中 MG 胶原结构调节剂的重要性,从而将磷酸化 eIF4E 定位为增强对治疗反应的治疗靶点。并且基质磷酸化eIF4E表达受肿瘤接近度的影响。总之,我们的工作定义了 S209 上 eIF4E 磷酸化作为肿瘤微环境中 MG 胶原结构调节剂的重要性,从而将磷酸化 eIF4E 定位为增强对治疗反应的治疗靶点。

更新日期:2022-07-14
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