p53 is the most highly mutated tumor suppressor across multiple types of human cancers. The level and function of p53 are fine-tuned through multifaced mechanisms in which the protein–protein interaction between p53 and MDM2 is considered as a major circuit. Recent studies suggest therapeutic strategy attempts to restore p53 function by small molecule inhibitors targeting p53–MDM2 interaction can be a promising direction in treating cancers with wild-type or functional p53. Currently, clinical tests of the p53–MDM2 protein–protein interaction inhibitors (PPIs) are underway. However, it remains elusive about the biomarkers that may predict the therapeutic responses to those inhibitors. Here we report that RNA-binding protein LIN28B directly regulates p53 through binding to the 5′΄ untranslated region of p53 mRNA and blocks its translation by competing with a translation enhancer protein, ribosomal protein L26 (RPL26). This regulatory mechanism of LIN28B does not involve let-7 maturation or the canonical protein turnover pathway of p53. Furthermore, we show that inhibition of LIN28B unleashes the translational suppression of p53 through RPL26, and leads to enhanced sensitivities of cancer cells to inhibitors of p53–MDM2 interaction. Together, we demonstrate a competitive regulatory mechanism of p53 by LIN28B, which has important implications in developing biomarkers to the therapies aiming to reinstate p53 function.

p53 是多种人类癌症中突变率最高的肿瘤抑制因子。p53 的水平和功能通过多方面机制进行微调，其中 p53 和 MDM2 之间的蛋白质-蛋白质相互作用被认为是主要回路。最近的研究表明，通过靶向 p53-MDM2 相互作用的小分子抑制剂来恢复 p53 功能的治疗策略可能是治疗野生型或功能性 p53 癌症的有希望的方向。目前，p53-MDM2蛋白-蛋白相互作用抑制剂（PPI）的临床试验正在进行中。然而，关于可能预测对这些抑制剂的治疗反应的生物标志物仍然难以捉摸。在这里，我们报告 RNA 结合蛋白 LIN28B 通过与 p53 mRNA 的 5'H 非翻译区结合直接调节 p53，并通过与翻译增强蛋白核糖体蛋白 L26 (RPL26) 竞争来阻断其翻译。LIN28B 的这种调节机制不涉及 let-7 成熟或 p53 的经典蛋白质转换途径。此外，我们表明抑制 LIN28B 会通过 RPL26 释放 p53 的翻译抑制，并导致癌细胞对 p53-MDM2 相互作用抑制剂的敏感性增强。总之，我们证明了 LIN28B 对 p53 的竞争性调节机制，这对于开发旨在恢复 p53 功能的疗法的生物标志物具有重要意义。LIN28B 的这种调节机制不涉及 let-7 成熟或 p53 的经典蛋白质转换途径。此外，我们表明抑制 LIN28B 会通过 RPL26 释放 p53 的翻译抑制，并导致癌细胞对 p53-MDM2 相互作用抑制剂的敏感性增强。总之，我们证明了 LIN28B 对 p53 的竞争性调节机制，这对于开发旨在恢复 p53 功能的疗法的生物标志物具有重要意义。LIN28B 的这种调节机制不涉及 let-7 成熟或 p53 的经典蛋白质转换途径。此外，我们表明抑制 LIN28B 会通过 RPL26 释放 p53 的翻译抑制，并导致癌细胞对 p53-MDM2 相互作用抑制剂的敏感性增强。总之，我们证明了 LIN28B 对 p53 的竞争性调节机制，这对于开发旨在恢复 p53 功能的疗法的生物标志物具有重要意义。